Одной из самых актуальных проблем на сегодняшний день для многих людей является гипертоническая болезнь. К счастью, устранить скачки артериального давления (АД) можно с помощью народных рецептов и ряда лекарственных препаратов. К тому же, некоторые люди вовсе адаптировались нормально жить с проявлениями высокого давления, даже не замечая резкого изменения АД.

Но, как оказалось, купировать эпизод недостаточно. Вся проблема гипертонического недуга кроется в последствиях. Ведь резкое повышение АД сказывается на работоспособности сердца, почках, выступающих в роли мишеней.

Следовательно, игнорирование приступов высокого давления либо устранение приступа без последующего курса терапии, может привести даже к патологическому поражению глазной сетчатки. Исходя из опасности, которую несет артериальная гипертензия, необходимо обратить внимание на терапию, предупреждающую подъемы АД и гипертонические кризисы. Таким образом, можно защитить органы-мишени от патологического поражения вследствие осложнения артериальной гипертензии.

Но, прежде чем приобретать все подряд медикаменты, предотвращающие последствия высокого АД, следует провести детальную диагностику в специализированном медицинском заведении, а после определиться с препаратами, которые не имеют побочных эффектов.

В первую очередь, обращается внимание на показатель АД. К патологическим относятся показатели, превышающие 140 на 90. До недавнего времени считалось, что для представителей разных возрастных категорий являются нормой разные показатели АД. Но, сейчас медики пришли к единому выводу, что больной с давлением 140 на 90 требует терапии. Вот только не всегда нужно прибегать к медикаментозному воздействию.

К примеру, при отсутствии проявлений ишемической болезни, но при этом, стойком высоком АД, будет достаточно пересмотреть привычный образ жизни. В таком случае потребуется нормализация питания, включающая специальную диету, психотерапия и снижение АД посредством массажа и медитации. Данная методика будет эффективной, если верхний порог АД не превышает цифру 160 на 90 и у больного отсутствуют сопутствующие недуги.

Обратите внимание! Больной гипертоническим недугом должен следить за весом. Ведь лишние килограммы будут только усугублять клиническую картину.

Второй волнующий вопрос – это желаемый показатель АД после терапии и показатель, который нужно удерживать длительный период. К примеру, категория людей, возрастом до 55-60 лет с осложнениями гипертонической болезни, почечными недугами либо сахарным диабетом, должны удерживать показатели не более чем 130 на 85.

Что усугубляет клиническую картину при высоком АД?

Факторы риска	Дополнительные факторы, ухудшающие клиническую картину	Факторы, что повышают риск смертельного исхода	Максимальный смертельный риск, когда есть данные факторы
Курение	Микроальбуминурия	Если пациент перенес инсульт	Ожирение
Возрастные показатели (риск развития недуга повышается для мужчин после 55 лет, а женщин на 10 лет старше)	Лишний вес	Есть почечная недостаточность	Повышенный показатель сахара в крови
Показатели холестерина (если свыше 6.5 моль/л.)	Отсутствие спортивных занятий, малоподвижность	Патологические поражения сосудов глазной сетчатки	Высокие показатели плохого холестерина
Когда пациент болен сахарным диабетом	Когда липопротеиды высокой плотности значительно снижаются, нежели низкой	Поражение сосудов (периферических)	Артериальная гипертензия
Наследственный фактор	Влияние внешней среды (показатели заболеваемости все выше среди жителей промышленных мегаполисов)	Ишемия мозга. Нефропатия диабетическая. Инфаркт миокарда. Ишемический недуг	Артериальная гипертензия

Есть несколько категорий пациентов с гипертоническим недугом. Первые игнорируют опасность рисков АД и пытаются жить в меру выносливости своего здоровья. Таким образом, считая, что если недуг не доставляет значительного дискомфорта, то можно обойтись блокирующими скачки АД таблетками. Вторые больные, наоборот переоценивают риск и пытаются залечить недуг всеми попадающимися под руку препаратами, не обращая внимание на побочные эффекты, но игнорируют походы к врачу.

Видео — Гипертония: как защитить себя

Как лечить гипертонию?

Если больной наблюдает регулярные скачки АД до высоких показателей, то ему необходимо в первую очередь посетить врача. Поскольку все лекарственные средства направлены на то, чтобы нормализовать состояние пациента и понизить показатель АД, но параллельно они могут сказаться побочными эффектами.

Целесообразно рассмотреть основные препараты:

1. Бета-блокаторы . Это специальные медикаментозные средства для снижения давления, путем понижения частоты сердцебиения. Но, обратная их сторона в виде побочных эффектов – слабость, кожные высыпания, чрезмерное замедление пульса.
2. Ингибиторы АПФ . Организм может вырабатывать большое количество гормона, который негативно сказывается на сосудах, сужая их. Данная группа препаратов направлена на то, чтобы понизить количество вырабатываемого гормона. В результате АД падает, когда сосуды расширяются. Негативные последствия ингибиторов могут проявляться в виде аллергических реакций либо внезапно появившемся кашле.
3. Диуретики . Это группа препаратов с мочегонным действием. Принимаются они для того, чтобы быстро понизить АД путем выведения жидкости с организма. Но, прием данных лекарственных средств может негативно повлиять на работу сердца, привести к головокружению, появлению судорог и тошноты.
4. Антагонисты кальция . Основная цель таких средств – оказать расслабляющее воздействие на сосуды, вследствие чего снижается АД. Побочные эффекты после приема таких препаратов проявляются в виде приливов, учащенного сердцебиения, иногда даже головокружения.
5. Антагонисты ангиотензина . Высокое давление может быть вследствие воздействия на сосуды ангиотензина 2, а препараты данной группы блокируют это действие. Но в результате может возникнуть головокружение, сопровождающееся тошнотой.

Именно поэтому необходима консультация врача и назначение им эффективной терапии для лечения гипертонии.

Существуют ли безопасные препараты?

Когда повышенное давление мешает нормальной жизнедеятельности, то возникает вопрос, как найти самые безопасные лекарственные средства без побочных эффектов. К сожалению, наука не подарила таких препаратов. Ведь крайне сложно разработать универсальный препарат, который бы подходил каждому пациенту, но при этом не имел никаких побочных эффектов. Но все же препараты нового поколения имеют существенные преимущества над устаревшими средствами для лечения гипертонии, заключаются они в следующем:

1. Минимизация побочных эффектов. Абсолютно безопасных препаратов для каждого пациента не существует, но новые разработки подбирают компоненты таким образом, чтобы они не вызывали негативных реакций организма.
2. Препараты с пролонгированным действием. Следовательно, дозировка лекарственного средства снижается и тем самым минимизируется риск побочных эффектов.
3. Технологии нового времени подари более эффективные препараты для лечения гипертонии.
4. Разработаны комплексные препараты. Риск проявления побочных эффектов настолько низок, что препарат можно считать абсолютно безопасным.

Это опасно! Игнорировать лечение гипертонии строго запрещается, поскольку практически 50% летальных случаев от инсульта являются следствием гипертензии. Поэтому не стоит легкомысленно относиться к терапии и обследованию у специалиста.

Видео: Существуют ли таблетки от гипертонии без побочных эффектов

Препараты с минимальными проявлениями побочных эффектов

Минимальный риск побочного проявления при устранении высокого АД будет, если принимать комплексные препараты. Основным представителем является Лизиноприл – это препарат группы ингибиторов АПФ, но уже третьего поколения. В его составе содержится диуретик, в результате эффективность лечения повышается в разы.

1. Показывает лучшие результаты в лечении пожилых людей.
2. Разрешен для лечения больных сахарным диабетом.
3. Минимизирует вероятность риска осложнений.
4. Быстро понижает АД.

Физиотенз – это второй эффективный и при этом безопасный препарат для лечения гипертонии. Если говорить о проявлениях побочных эффектов после приема данного препарата, то они незначительны и выражаются в виде сухости во рту, легкой слабости и сонливости. Других дискомфортных состояний пациенты не отмечают.

Физиотенз — это безопасный препарат для лечения гипертонии

Обратите внимание! Данные препараты имеют настолько минимальные проявления побочных эффектов, что поистине относятся к безопасным лекарственным средствам. А главное, они не оказывают пагубное воздействие на дыхательную систему и не вызывают хронический кашель. Следовательно, препараты разрешены для пациентов, страдающих бронхиальной астмой.

Не стоит забывать о том, что Физиотенз можно принимать больным сахарным диабетом, поскольку препарат значительно повышает чувствительность к инсулину.

Не менее результативными гипертоническими препаратами можно считать Моксонидин и Рилменидин – это представители селективных агонистов имидазолиновых рецепторов. Они отлично справляются с повышенным давлением, при этом, вовсе не вызывают побочных эффектов и практически не имеют противопоказаний.

Среди блокаторов нового поколения необходимо выделить лидеров – Небиволол, Лабеталол, Карведилол . Это отличные средства для лечения гипертонической болезни, крайне редко вызывающие побочный эффект, но при этом предотвращающие страшные последствия высокого АД.

Быстродействующие препараты

Лекарственные средства быстрого действия используются для блокировки приступа гипертензии. Также они применяются в качестве превентивной меры гипертонического кризиса. После приема таких таблеток АД снижается моментально, а пульс приходит в норму.

Список самых результативных препаратов быстрого действия с минимальным риском побочных эффектов

Название препарата	Изображение	Действующее вещество	Воздействие на организм	Дозировки и длительность приема
Андипал		Метамизол натрия	Основное воздействие происходит именно на сердечно-сосудистую систему. Дополнительно способен снять спазмы при сильных головных болях, возникающих на фоне повышенного давления	Длительность лечения – одна неделя. Рекомендовано принимать по одной-две таблетки, но в некоторых случаях специалист может увеличить дозировку
Раунатин		Производные растения Раувольфия	Основное воздействие происходит на нервную систему. Противопоказания препарата заключаются исключительно в индивидуальной непереносимости	Длительность приема составляет один месяц. В первый день необходимо принять всего одну таблетку, а на следующий - увеличить дозировку до пяти таблеток. При этом лучший эффект лечения достигается, если принимать препарат перед сном
Резерпин		Резерпин	Относится к самым важным лекарственным средствам для лечения гипертонической болезни разной тяжести	Разрешено принимать в максимальной дозе 0.5 мг. По факту нормализации состояния больного дозировку препарата снижают до 0.1 мг.
Каптоприл		Каптоприл	Рекомендовано при сопутствующих сердечных недугах, в частности дисфункции левого сердечного желудочка	Изначально врачом назначается доза в размере 50 мг., что принимается в два подхода – утром и вечером. При тяжелом случае дозировка может увеличиваться. На протяжении всего времени приема препарата. Врач наблюдает за состоянием гипертоника и, если отмечаются положительные сдвиги, то терапия Каптоприлом продолжается на протяжение месяца
Лозартан		Лозартан калия	Основное действие – снижение АД и предотвращение развития сердечных недугов, в частности инфаркта миокарда	Принимается в дозировке не больше 50 мг. в течение одного месяца. При необходимости терапия продлевается

Внимание! Если больной принимает Андипал, то параллельно запрещен прием Папаверина и Дибазола. Поскольку такое лекарственное сочетание только усугубляет состояние пациента.

Препараты для пожилых людей

На первом месте стоят препараты для устранения высокого давления:

1. Средства, мочегонного действия (когда жидкость начинает выводиться с организма, то показатель АД постепенно снижается к норме). Предпочтение лучше отдавать Гипотиазид . При этом стоит отметить минимальную стоимость препарата и эффективность воздействия при мягкой гипертонии. Обратите внимание, что Индапамид либо Гипотиазид применяются для лечения объем-зависимой гипертензии. Такое явление характерно для женщин в климактерический период.
2. На втором месте находятся блокаторы кальциевых каналов – Нифедипин .
3. Основной препарат — Лизиноприл .
4. Также необходим прием комбинированных препаратов – Престанс .

Видео: Лекарства от давления. Что не стоит принимать пожилым людям?

Когда больной чувствует значительное повышение давления, то необходимо срочно вызвать бригаду медиков, а, прежде, оказать следующую помощь:

Дополнительно следует отметить, что в аптеках имеются устаревшие препараты, что могут быть рекомендованы для снижения АД. Одним из таких является Валидол , препарат, применяющийся при боли в сердечной мышце. Также Моксонидин и Клофелин – их несколько лет назад широко применяли, чтобы быстро снизить проявления гипертонии. Но сегодня врачи не советуют прибегать к помощи таких устарелых препаратов.

Обратите внимание! Очень часто для лечения высокого давления используют диуретики, самыми популярными среди них являются Фуросемид , Лазикс , Равел , Арифон .

4.6

Лекарственные средства, кроме основного действия, ради которого их применяют, могут оказывать нежелательное влияние на организм, которое принято называть побочным. Побочные реакции в той или иной степени могут проявляться при приеме большинства лекарственных средств.

В фармакотерапии проблема побочного действия лекарственных веществ является наиболее актуальной. Предложено много классификаций побочного действия лекарственных веществ, но все они недостаточно совершенны.

Так, А. Н. Кудрин (1977) отрицательные реакции организма на принимаемые лекарственные средства разделяет на местное отрицательное действие, рефлекторное, побочное, токсическое, привыкание (толерантность), наркоманию (лекарственная зависимость), дисбактериоз, тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие. Кроме того, он выделяет индивидуальную несовместимость организма с лекарственными препаратами, которую, в свою очередь, подразделяет на идиосинкразию и лекарственную аллергию.

Е. М. Тареев (1968) предложил классифицировать побочные действия с учетом этиологических и патогенетических факторов лекарственного синдрома. Все лекарственные осложнения он подразделяет на токсическое, специфическое, неспецифическое, тератогенное и мутагенное побочное действие.

Из предлагаемых классификаций более полной является следующая:

· побочные действия, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств;

· побочные действия неаллергического характера, связанные с фармакологическими свойствами лекарств и их вторичными эффектами;

· побочные действия аллергического характера, связанные с индивидуальными особенностями организма;

· побочные действия, наблюдаемые после отмены длительно применяемого препарата.

Побочное действие лекарства вследствие повышении его количества в организме довольно часто проявляется при абсолютной или относительной передозировке, кумуляции, ослаблении процессов инактивации, различной видовой и возрастной чувствительности и др. Проявления токсического действия могут быть разнообразными и затрагивать как органы, так и системы организма.

Абсолютная передозировка лекарств встречается редко и зависит главным образом от компетенции ветеринарного врача, когда он неудачно выбирал дозу, лекарственную форму, не выдерживал интервалы между введениями, применял несовместимые в комбинации лекарства, не учитывал возраст, пол и видовую чувствительность организма к данному препарату. Например, в больших дозах натрия хлорид нарушает пищеварение и ряд биохимических процессов и организме. Абсолютная передозировка особенно опасна при назначении ядовитых и сильнодействующих веществ большому количеству животных.

Относительная передозировка при назначении препарата в терапевтических дозах возможна при понижении дезинтоксикационной функции печени или почечной недостаточности. Например, при назначении сульфаниламидов животным с недостаточностью функции почек возникают токсические явления.

Относительная передозировка также возможна применении лекарственных средств, способных кумулировать. При одновременном назначении двух и более лекарственных веществ в терапевтических дозах возможно проявление токсического действия при развитии синергидного эффекта. Например, гидрокортизон усиливает действие адреналина на сосуды и при сочетанном их применении дозы следует уменьшать.

Нередко причиной появления токсических явлений являются видовая чувствительность к лекарственным веществам и возраст животных.

Видовая чувствительность установлена у взрослого крупного рогатого скота к соединениям свинца, ртути и другим металлам; у свиней и собак - к поваренной соли; у лошадей - к гексахлорциклогексану. Видовая чувствительность животных к токсическим дозам севина проявляется в следующем порядке: крупный рогатый скот > овцы > свиньи > кролики > куры.

Возрастная чувствительность установлена: у телят к нитрофуранам, гентамицину; у птиц к прамину. Например, цыплята переносят прамин хорошо, а куры часто погибают даже от лечебных доз. У телят при внутривенном введении гентамицина возможен анафилактический шок.

Очень чувствительны к лекарствам растущие животные. Для них смертельные дозы многих веществ, по данным И. Е. Мозгова (1987), в 4-15 раз меньше, чем у взрослых. В проявлении побочного токсического действия лекарств значительную роль играют форма применения и их агрегатное состояние (водный или масляный раствор, эмульсия, дуст, аэрозоль и др.). Известно, что масляные растворы некоторых веществ более токсичны, чем водные эмульсии или дусты.

Степень токсичности и характер токсического действия препарата определяются в основном его химической структурой. Существует прямая связь между строением вещества и его действием. Так, например, в хлорорганических соединениях уменьшение количества атомов хлора обычно ведет к ослаблению степени токсичности (ДДТ -> ДДД).

Чувствительность животных к лекарственным препаратам повышается при истощении, утомлении, после заболевания и др.

Токсическое действие лекарственных средств принято подразделять по системному и органному принципу с учетом их воздействия на определенную систему орган животного.

Нефротоксический эффект могут вызывать салицилаты, некоторые антибиотики (неомицин, полимиксип, канамицин, стрептомицин и др.), нитрофураны, фуросемид, некоторые лекарственные краски и сульфаниламиды. При этом возможно повреждение почек и мочевыводящих путей. Биотрансформация сульфаниламидов сводится главным образом к процессам ацетилирования, т. е. присоединению к препарату радикала уксусной кислоты. Ацетилированные производные сульфаниламидов лишены химиотерапевтической активности, плохо растворяются в воде, особенно в кислой среде, что может привести к образованию в почках почечного песка и кристаллов с последующей закупоркой мочевых путей. Kpисталлы сульфаниламидов также повреждают эпителии мочевыводящих путей, вызывая различной степени повреждения канальцев. У животных вначале появляется гематурия, затем уменьшается и в дальнейшем прекращается диурез. Иногда признаки тяжелого поражении почек сопровождаются альбуминурией, цилиндрурией азотемией, олигурией и анурией со смертельным исходом. Степень ацетилирования различных сульфаниламидов неодинакова. Меньше всего ацетилируется этанол, уросульфан, больше стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин.

Нефротоксические реакции возникают при применении полимиксина, неомицина, мономицина, канамицина, гентамицина, стрептомицина, гризеофульвина, ристомицина и др. Аминогликозидные антибиотики и ряд других препаратов вызывают дегенеративные изменения в паренхиме почек.

При применении ненаркотических анальгетиков возможны побочные явления в виде интерстициального нефрита. У жвачных животных амидопирин может вызвать олигурию, переходящую в полиурию. Моча окрашивается в красный цвет, в ней появляется белок, сахар. Салицилаты весьма ядовиты для жвачных животных. У травоядных животных даже после однократного| значения препарата в моче обнаруживают мочевые цилиндры, лейкоциты. В больших дозах вызывают нефриты. Они увеличивают токсические эффекты кортикостероидов, сульфаниламидов, тиреоидных препаратов.

Гепатотоксическим действием обладают антибиотики (тетрациклины, макролиды, левомицетин, оксациллин, рифампицин), противосудорожные препараты (дифенин), ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид, трансамин), ненаркотические анальгетики (парацетамол, фенацетин), наркотики (фторотан, хлоралгидрат), салуретики (фуросемид), производные фенотиазина (аминазин, метеразин и др.) и препараты тяжелых металлов. Из антибиотиков наиболее сильным гепатотоксическим действием обладает хлортетрациклин, который вызывает жировую дегенерацию печени и ослабляет гликогенобразующую функцию.

Нейротоксическое действие чаще наблюдается при передозировке средств для наркоза и наркотических анальгетиков (угнетают дыхательный и сосудодвигательный центры); психостимуляторов и аналептиков (повышают рефлекторную возбудимость и вызывают судороги), местноанестезирующих средств (вначале возбуждают, затем резко угнетают ЦНС и вызывают паралич дыхательного центра).

Дикаин может вызвать аллергические реакции (крапивница, дерматит), судороги, шок, новокаин - клоникотонические судороги, угнетение дыхания, а при передозировке возможен шок.

Токсическое действие на центральную нервную систему могут также оказывать препараты ртути и свинца, тетрациклины, неомицин и нитрофураны. Под влиянием антибиотиков изменяется функциональное состояние нервной и эндокринной систем. Различные поражения в ЦНС возможны при назначении циклосерина, полимиксина, гризеофульвина, пенициллинов, стрептомицина. Они вызывают нарушение дифференцировки в ЦНС, развитие фазовых явлений и даже запредельного торможения, а в эндокринной системе изменения типа адаптационного синдрома по Селье.

Поражение слуховых ветвей у 3-й пары черепных нервов возможно при назначении мономицина, канамицина , неомицина, стрептомицина, флоримицина, ристомицина; вестибулярного аппарата - при применении стрептомицина, флоримицина, канамицина, неомицина, гентамицина. Это приводит к потере слуха и вестибулярным расстройствам. Под влиянием стрептомицина, левомицетина, циклосерина, полимиксина возможно поражение зрительного нерва.

Транквилизаторы в повышенных дозах вызывают сонливость, угнетение, сон, мышечное расслабление, возможны аллергические реакции, которые наблюдаются и первые дни применения транквилизаторов и в большой степени характерны для мепротана и диазепама. При значительной передозировке амизила возможно двигательное возбуждение вплоть до судорог.

Гистамин при передозировке и повышенной чувствительности организма может вызвать шок.

Офтальмотоксическое действие могут оказывать антихолинэстеразные препараты (физостигмин, галантамин, прозерин и др.). При передозировке или повышенной чувствительности организма к ним могут вызывать побочные явления в виде сужения зрачка, замедлении ритма сердечных сокращений, общей слабости.

Холинолитики (атропин и атропиносодержащие препараты, платифиллин и др.) даже при небольшой передозировке вызывают уменьшение остроты зрения, расширение зрачка, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Ганглиоблокирующие препараты (бензогексоний, пентамин, димеколин, пахикарпин и др.) могут вызывать общую слабость, расширение зрачков, инъекцию сосудом склеры глаза.

Кардиотоксическое влияние могут оказывать наркотики, нейролептики, холиномиметики, аналептики, и адреномиметики, фосфор- и хлорорганические соединения и другие лекарственные средства. Например, хлороформ понижает амплитуду сердечных сокращений и тормозит проводимость в сердце, а фторотан может вызывать брадикардию.

При применении аминазина возможны экстрапирамидальные расстройства, учащение пульса, понижение артериального давления, которые могут возникать в первые часы после применения.

Под влиянием ненаркотических анальгетиков возможно угнетение процессов кроветворения, которое проявляется образованием в крови метгемоглобина; нарушение дыхательной функции эритроцитов; появление цианоза слизистых оболочек, учащение пульса, агранулоцитоза (жвачные и мелкие животные) и гранулоцитопении крови; повышается уровень остаточного азота. При применении ненаркотических анальгетиков вместе с салицилатами, сульфаниламидами и другими миелотоксическими веществами может увеличиться токсическое влияние последних на костный мозг.

Холинолитики могут вызывать тахикардию и умеренную артериальную гипертензию.

Адреномиметики и, в частности, адреналин при пе­редозировке вызывают тахикардию, аритмию, боли в области сердца; эфедрин - возбуждение, расстройства кровообращения, тахикардию и др.; изадрин - тахи­кардию, экстрасистолию с опасностью фибрилляции же­лудочков, общую слабость; фенотерол - беспокойство, тахикардию и др.

Новокаин при любом пути введения может вызвать тромбоцитопению, агранулоцитоз, идиосинкразию, кото­рая проявляется брадикардией, понижением артериаль­ного давления. Дикаин может вызвать тахикардию, кол­лапс. При быстром поступлении лидокаина в ток крови наблюдают понижение артериального давления, коллапс.

Побочные явления при применении сердечных гликозидов могут проявляться брадикардией, нарастанием сердечно-сосудистой недостаточности, аритмией в виде желудочковой и предсердной экстрасистолии. На ЭКГ отмечают проявление двухфазного и даже отрицательного зубца Т, уменьшение интервала P-Q и удлинение QRST. Наблюдают потерю аппетита, рвоту, диспепсические явления. Отмечают понижение остроты зрения, быструю утомляемость и др.

Токсическое действие на кроветворные органы и кровь могут оказывать допан, циклофосфан, левомицетин, амфотерицин В, нитрофураны, сульфаниламиды и др.

Изменения крови наступают в результате угнетения элементов костного мозга. В результате токсического воздействия лекарственных средств на кроветворные органы и кровь могут возникать лейкопении, анемии, тробоцитопении, агранулоцитоз.

При этом наиболее часто возникает агранулоцитоз, который вызывают мышьяк и его препараты, пирамидон и фенилбутазон, антигистаминные препараты, новокаинамид, барбитураты, димедрол, пенициллин и его соли, левомицетин (хлорамфеникол), стрептомицин, салицилаты, сульфаниламиды. В ряде случаев отмечается эозинофилия, сывороточная болезнь, реже анафилактический шок и др. Эозинофилия встречается при назначении препаратов группы пенициллина, стрептомицина; лейкопения и агранулоцитоз - при назначении хлорамфеникола, стрептомицина, тетрациклинов; синдром, напоминающий сывороточную болезнь, - при лечении пенициллином, стрептомицином, цефалоспоринами, тетрациклином и другими антибиотиками (Навашин С. М., Фомина И. П., 1982).

Гистамин при передозировке и повышенной чувствительности организма может вызвать коллапс.

Ангиоспастическая анемия также является следствием побочного действия лекарств и возможна при применении акрихина, левомицетина, адренокортикотропного гормона, ртути и ее препаратов, мышьяка и его препаратов, стрептомицина, парааминосалициловой кислот сульфаниламидов, пенициллина и его солей, наперстянки, барбитуратов, вакцин, висмута, салицилатов, террамицина, инсулина, йодидов и др.

Ототоксическое действие возможно при применении антибиотиков-аминогликозидов, фуросемида.

Ульцерогенное действие оказывают бутадион, глюкортикостероиды, индометацин, ацетилсалициловая кислота и резерпин.

Общее токсическое действие на организм животных могут оказывать ряд препаратов при длительном их применении (препараты брома, сурьмы, нитрофураны, сульфаниламиды и некоторые антибиотики). При этом и процесс вовлекаются многие системы организма (нервная, эндокринная, иммунная и др.). Так, сульфаниламиды могут вызывать нарушение функции почек вследствие образования ацетильного песка и кристаллов; ангиоспастическую анемию, лейкопению, агранулоцитоз и др. Кроме того, сульфаниламиды способны образовывать сульгемоглобин, который не принимает участие в газообмене. Клинически это проявляется цианозом.

При применении сульфаниламидов возможны поражения печени, которые проявляются повышением билирубина, уробилиногенурией, снижением протромбина и нарушением многих других ее функций.

Побочные явления при назначении сульфаниламидов возникают и со стороны желудочно-кишечного тракта. Так, Н. П. Чистяков (1949), А. Н. Топорина (1952,1954), В. П. Петров (1954) и другие доказали, что сульфаниламидные препараты кратковременного действия угнетают моторно-секреторную и эвакуаторную функции тонкого кишечника у животных независимо от способа введения их в организм. Интенсивность и продолжительность торможения функции зависят от дозы и концентрации препарата в химусе указанного участка кишечника. У различных сульфаниламидов характер торможения физиологических процессов в кишечнике в основном является однотипным.

При введении сульфапиридазина в дозе 50 мг/кг (начальная), 25 мг/кг (поддерживающая) с 24-часовыми интервалами секреция кишечного сока уменьшается до 67,0-71,1% и к 8-9-му дню восстанавливается до исходного уровня. При введении сульфапиридазина в той же дозе с 12-часовыми интервалами и в дозе 100 мг/кг (начальная), 50 мг/кг (поддерживающая) с 12 и 24-часовыми интервалами секреция сока уменьшается до 36,8-52,5% как в период назначения препарата, так и после него в течение 3 дней и более с достижением исходных величин на 14-15-е сутки.

При одновременном введении сульфапиридазина 50, 100 мг/кг (начальная), 25, 50 мг/кг (поддерживающая) с 12- и 24-часовыми интервалами с неомицином или мономицином (перорально, в дозах 10 000 ЕД/кг 2 раза в сутки) в течение 6 дней подряд секреция кишечного сока уменьшается в течение 9-10 дней до 30,3-39,4% и на 11-13-е сутки восстанавливается до исходного уровня (Евдокимов П. Я., Карамышев В. А., 1973).

Токсические реакции возникают при применении любого антибиотика, а их выраженность зависит от дозы препарата, методов введения, длительности лечения, со вместимости с другими лекарственными средствами, индивидуальных особенностей организма и др.

Поражения кожи и слизистых оболочек встречаются при назначении пенициллина, стрептомицина, тетрацик линов, хлорамфеникола, канамицина, эритромицинп, гризеофульвина и др.

Одновременно токсическое действие препарата распространяется на печень и почки. Любое нарушение их функции усиливает токсическое побочное действие антибиотиков.

Токсические реакции могут возникать при применении любого антибиотика и характеризоваться рядом клинических проявлений.

Так, хлорамфеникол в дозе 50-75 мг/кг значительно ослабляет сокращение желудка и кишечника у свиней и собак; пенициллин ослабляет моторику рубца и кишечника у овец после внутримышечных инъекций в доле 500 000 ЕД 2-3 раза в день. Аналогичные изменения наступают после введения овцам хлортетрациклина. При этом отмечено общее угнетение животного, отказ от корма, отсутствие жвачки.

Окситетрациклин в дозе 0,01 г/кг у овец при введении 2 раза в сутки в течение 10 дней вызывает угнетенно моторики и кишечной секреции. Угнетение кишечной секреции отмечено при назначении препаратов группы пенициллина и тетрациклинов. Их введение в дозах 5000 10 000 ЕД/кг 3-4 раза в день в течение 5-7 дней угнетает сокоотделение у собак до 45-60% и одновременно изменяется характер сокоотделения. Это проявляется в том, что уже средние терапевтические дозы указанных антибиотиков уменьшают расщепляющую силу ферментов, а большие угнетают. Так, пенициллин, хлортетрациклин, тетрациклин угнетают каталитическую активность эстераз, секрецию липазы. Хлортетрациклин (50 мг/кг) снижает активность кишечных ферментов, расщепляющих углеводы, в том числе и амилазы панкреатической железы.

Угнетающее влияние хлортетрациклина в больших дозах на поджелудочную липазу в значительной степени снижает интенсивность расщепления и всасывания жиров. Тетрациклин, пенициллин, хлорамфеникол, стрептомицин в больших дозах у жвачных животных ухудшают переваривание клетчатки.

Антибиотики влияют на обмен витаминов в организме животных. Так, пенициллин изменяет обмен витамина А в отрицательном направлении; хлортетрациклин создает отрицательный баланс тиамина, фолиевой кислоты и рибофлавина. В опытах на собаках установлено, что тетрациклиновые антибиотики в больших дозах при длительном назначении снижают в тканях концентрацию тиамина, рибофлавина и пурина, никотиновой и аскорбиновой кислот (Максимович Я. Б., Бреславская В. И. и др., 1960).

Антибиотики тетрациклинового ряда в определенных концентрациях и дозах подавляют окислительно-восстановительные процессы в митохондриях клеток печеночной ткани, вызывают угнетение синтеза гликогена, усиливают жировую инфильтрацию печени, увеличивают распад белков, выделение азота с мочой.

Хлорамфеникол в больших концентрациях нарушает синтез РНК и ДНК в клетках костного мозга и печени. Стрептомицин, эритромицин, хлорамфеникол и антибиотики тетрациклиновой группы в больших дозах ингибируют синтез белков.

Тетрациклин в экспериментальных условиях на крысах и морских свинках в больших дозах снижает включение С 14 лейцина в нуклеиновые клетки, тормозит продвижение транспортной РНК к рибосомам и снижает синтез белка.

Следовательно, под влиянием антибиотиков в организме животных происходят значительные изменения в обмене белков, жиров и углеводов, витаминов, ферментов и нуклеиновых кислот.

После применения неомицина отмечаются изменения функций ЖКТ (поносы, азотурия, прекращение всасывания каротина, витамина B 12 , железа, глюкозы и др.).

А. Е. Шестеренко (1965) при введении поросятам, больным катаральным гастроэнтеритом, неомицина в больших дозах установил отрицательное влияние его на восстановление секреторной функции поджелудочной железы, кишечника. Мономицин может вызывать раздражение слизистой оболочки кишечника.

По данным П. Д. Евдокимова и В. А. Карамышенн (1973), при введении неомицина внутрь овцам в дозе 10 000 ЕД/кг секреция кишечного сока уменьшается и первые трое суток до 45,6%, при парентеральном введении до 47,9% в течение 5-8 дней (по сравнению с исходным уровнем). Доза препарата 20 000 ЕД/кг уменьшает секрецию соответственно до 40,0 и 32,4%. В этих же условиях мономицин (10 000 ЕД/кг) уменьшает секрецию до 71,7 и 76,8%, в дозе 20 000 ЕД/кг в течение 3-6 дней внутрь до 21,7-30,8% и при парентеральном введении - до 68,7%. Восстановление до исходного уровня наступает через 10-20 дней после последнего введения препарата.

Под действием антибиотиков в пищеварительном аппарате происходят не только функциональные, но и морфологические изменения, возникающие в результате для тельного применения больших доз. Они, по-видимому, являются следствием серьезных нарушений обмена веществ при включении антибиотиков в биохимические процессы. При продолжительном введении тетрациклинов в лечебных или больших дозах в пищеварительном аппарате развиваются очень серьезные изменения, вплоть до некротического распада тканей. Так, ежедневное введение кроликам хлортетрациклина, окситетрациклина или пенициллина в дозах 1-50 мг/кг массы внутрь еще до гибели животного ведет к потере эпителия на всем протяжении тонкого отдела кишечника, эозинофилии и ослизнению бокаловидных клеток. Одновременно нарушается кровообращение, выражающееся в форме гиперемии, очаговых кровоизлияний, отека слизистых оболочек. Хлортетрациклин вызывает более сильное изменение по сравнению с тетрациклином и особенно с окситетрациклином. Подобные изменения в пищеварительном аппарате наблюдаются и после однократного введения с кормом антибиотиков тетрациклинового ряда Кроликам в дозах 10-25 мг/кг, морским свинкам и мышам 5-10 мг/кг. По данным Г. Г. Ефремова (1971), при пероральном применении окситетрациклина в дозах 5000-10 000 ЕД/кг в течение 5 дней 3 раза в сутки в желудке у свиней наступает выраженный некроз поверхностных участков собственного слоя слизистой оболочки, инфильтрация соединительнотканной стромы тучными плазматическими клетками и лимфоцитами, очаговая застойная гиперемия; полное исчезновение рибонуклеопротеидов в цитоплазме и ядрышках обкладочных клеток и появление гликопротеидов (в норме они не зарегистрированы). Отмечена высокая степень ослизнения поверхности слизистой оболочки. У животных, получавших окситетрациклин внутримышечно в дозе 10 000 ЕД/кг 3 раза в день в течение 5 суток, в слизистой оболочке дна желудка отмечают резко выраженные деструктивные изменения покровного эпителия, инфильтрацию соединительнотканной стромы лимфоцитами, тучными и плазматическими клетками, нарушения нуклеопротеинового, белкового и полисахаридного обменов в клетках желез.

Изменения морфологии и гистохимии слизистой оболочки желудка при применении таких же доз хлортетрациклина почти однотипны. Антибиотики могут угнетать иммунобиологическую реактивность организма. Так, хлортетрациклин (30 мг/кг) вызывает резкое угнетение поглотительной способности клеток ретикуло-эндотелиальной системы, лизоцимной активности крови, которые исчезают только через 10 дней после последнего применения препарата.

Хлорамфеникол у кроликов в конце курса назначения снижал количество эритроцитов на 24,0%, а содержание гемоглобина - на 15,6%, угнетал фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов.

Р-лактамные антибиотики (оксациллин, клоксациллин), цефалоспорины (цефалотин, цефоксит, цефуроксим) вызывают нейтропению в результате токсического влияния на организм, которая проявляется появлением незрелых форм гранулоцитов, отсутствием лейкоагглютинации, отрицательным тестом на повторное введение лекарства и др. Полагают, что нейтропения имеет иммунологическое происхождение (Rouveix В., Levaher M. и др., 1984).

Побочные действия могут быть первичными и вторичными. Первичное побочное действие чаще бывает местным и проявляется при прямом соприкосновении лекарственных веществ с тканями на путях их введения в организм. Например, растворы хлоралгидрата и кальция хлорида при введении подкожно вызывают воспаление и некроз тканей. Правильное введение лекарств, применение защитных средств и снижение концентрации вводимого вещества могут значительно ослабить или исключить их местное раздражающее действие. Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим. Например, при подавлении кишечной флоры антибиотиками возможны гиповитаминозы.

Побочные действия неаллергического характера - эффекты, возникающие при применении лекарственных веществ в терапевтических дозах и относящиеся к спектру их фармакологического действия. Это побочное действие также принято называть специфическим. Например, морфин в оптимальных дозах вызывает спазм сфинктеров в пищеварительном тракте, что приводит к скоплению газа.

К побочным эффектам неаллергического характера относят:

· дисбактериоз,

· эмбриотоксическое действие,

· тератогенное действие,

· мутагенное действие,

· канцерогенное действие.

Дисбактериоз - это нарушение естественного состава микрофлоры, преимущественно в кишечнике, вследствие гибели сапрофитной микробной флоры при длительном применении антибиотиков (тетрациклин, левомицетин и др.). При дисбактериозе наблюдаются выраженные диареи.

Эмбриотоксическое действие может возникнуть в первые недели после оплодотворения до образования или центы. Лекарственные вещества, оказывая токсические действие на эмбрион и слизистую оболочку матки, нарушают процессы имплантации, вызывают гибель эмбриона, и беременность прекращается. Эмбриотоксическое действие возможно при применении антибиотиков, гормональных препаратов оплодотворившимся животным.

Тератогенное (от греч. teratos - урод), или уродующее действие лекарств на плод могут вызывать антибиотики, антибластомогенные и гормональные препараты при введении их беременным животным. Структурные и функциональные дефекты развития плода могут возникнуть в первые 3 месяца внутриутробного развития. Прием лекарств во вторую половину беременности видимых уродств у плода не вызывает, но может изменить у него функцию органов.

Мутагенное действие может возникать вследствие применения лекарственных или иных химических средств в период развития плода. Материальную основу мутационных изменений составляют количественные и качественные изменения ДНК - основного носителя наследственной информации или клеточных элементов хромосом, главных специальных структур носителей, в которых хранится ДНК. Мутагенные эффекты стойко закреплены в биологическом отношении и передаются по наследству, в то время как тератогенные аномалии по наследству не передаются. В результате действия лекарств развиваются различные уродства. Активными мутагенами являются фенацетин, четыреххлористый углерод, фенол, формальдегид, нитрофураны, гормоны (эстрадиол, прогестерон), антибиотики (левомицетин), алкоголь, препараты свинца, ртути и др. Канцерогенное (бластомогенное) действие химических веществ связано с наличием в их структуре положительно заряженной (электрофильной) группы. Взаимодействие электрофильной группы вещества с нуклеофильными (отрицательно заряженными) компонентами клетки приводит в конечном счете к превращению нормальной клетки в опухолевую. Ряд канцерогенов не имеют в своей структуре положительно заряженных компонентов, но у них в организме в результате ферментативного воздействия в молекуле появляются высокоактивные группы, превращающие нормальные клетки в опухолевые. Активными канцерогенами являются гормоны (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), препараты свинца, хрома, мышьяка и соединения ароматических углеводов Особое место занимает ряд отрицательных явлений, возникающих в результате особых биологических свойств организма. Эти осложнения возникают как следствие индивидуальной несовместимости организма с лекарственным препаратом. Причем вещества, самые разнообразные по своему происхождению и физико-химическим свойствам, вызывают примерно одинаковые отрицательные изменения в организме. Принято считать, что при индивидуальной несовместимости организма с лекарством имеется своя специфическая извращенная реактивность, не связанная с нормальной реакцией организма на данный лекарственный препарат.

Побочные действия аллергического характера по механизму возникновения принято разделять на две группы:

· идиосинкразия,

· лекарственная аллергия.

Идиосинкразия имеет наследственное происхождение, в основе которой лежат генетически детерминированные нарушения в ферментных системах организма. Так, paзвитие гемолитической анемии у негров происходит при применении хинина, примахина в связи с тем, что у них в эритроцитах мало фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Идиосинкразия обнаруживается при первом приеме лекарств и сохраняется всю жизнь.

Неспецифические побочные явления, проявляющиеся в организме аллергическими реакциями, возможны при применении практически любого лекарственного препарата, к которому отмечена повышенная чувствительность, независимо от дозы вводимого вещества.

Лекарственная аллергия (от греч. alios - другом ergon - действие) обусловлена иммунологическими механизмами, приводящими к гиперэргическим реакциям на введение даже очень малых количеств вещества.

Установлены три типа иммунных реакций: первый относится к аллергии, второй отождествляется с тромбоцитопенической пурпурой, возникающей после назначения внутрь некоторых лекарственных веществ. При этом у отдельных животных, особо чувствительных к этим соединениям, происходит образование агглютининов по отношению к кровяным пластинкам, что и приводит к снижению содержания пластинок в периферической крови и возникновению пурпуры. Третий тип иммунного процесса осуществляется комплексом антиген-антитело. Так, если в кожу кролика ввести небольшое количество бактериального фильтрата, на месте введения появляется незначительная реакция или она вовсе отсутствует. Однако если спустя 24 часа тому же кролику внутривенно ввести тот же бактериальный фильтрат других бактерий, то через несколько часов на участке кожи, подвергшейся предварительному воздействию антигена, возникает крайне тяжелый геморрагический некроз тканей.

В основе развития аллергической реакции лежит взаимодействие антигена с антителом. Полноценными антигенами являются лишь лекарственные средства белковой природы - лечебные сыворотки, вакцины, органопрепараты, ферментные и некоторые гормональные препараты, содержащие белки или полипептиды. Лекарственные вещества небелковой природы являются неполными антигенами (гаптенами), которые способны реагировать с имеющимися в организме антителами, но не могут вызывать образования антител. Лишь соединяясь с белками крови, лимфы и клеток, гаптен становится полным антигеном, способным вызывать образование антител. Затем между антителом и антигеном развивается бурная реакция, приводящая к выделению гистамина, серотонина и других биологически активных веществ, которые и вызывают комплекс отрицательных симптомов. Отдельные лекарственные вещества изменяют свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную реакцию на них. Ряд лекарственных средств стимулируют синтез антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей.

Лекарственные аллергические реакции возникают в сроки после 7-12 дней от начала первого курса назначения препарата или обнаруживаются при повторном курсе лечения после приема разовой дозы этого препарата. Аллергические реакции могут возникать и после первого введения вещества, но это возможно при условии, что организм имел ранее воздушный или пищевой контакт с этим же лекарством или родственным ему в химическом отношении веществом. Например, при наличии аллергии к сульфаниламидам возможна аллергия при первом же введении новокаина, анестезина и других веществ, содержащих парааминобензойную кислоту. В связи с этим введено понятие групповой лекарственной аллергии. Лекарственная аллергия более широко распространена в индустриально развитых странах, где в воздух выбрасывается большое количество производственных отходов.

По скорости развития и тяжести течения аллергические реакции разделяются на три вида:

· аллергическая реакция замедленного типа;

· лекарственный анафилактический шок;

· лекарственная болезнь.

Аллергические реакции замедленного типа возникают через 8-12 часов после введения препарата и могут длиться неделями. Они протекает по типу отеков слизистых оболочек, суставов, лейкопении, бронхоспазмов, гепатитов, крапивниц, сыпей на коже и др. По данным Д. А. Харкевича (1980), при этой форме аллергии обнаружены иные медиаторы аллергии - фактор торможения миграции макрофагов, лимфотоксин, бластогенный фактор и др. Лечение сводится к одновременному назначению антигистаминных препаратов с эфедрином и кофеином.

Лекарственный анафилактический шок возникает внезапно, через несколько минут после введения препарата, реже через несколько часов. Полная картина шока развивается в первые 20-30 минут и нередко в это время, а иногда и быстрее наступает смерть.

Анафилактический шок по течению напоминает синдром, вызываемый у сенсибилизированной морской свинки парентеральной инъекцией специфического антигена. После короткого промежутка времени у животного возникает беспокойство, затруднение дыхания, судороги. Смерть может наступит:, через несколько минут. Этот процесс осуществляется иммунным механизмом.

Примером лекарственного анафилактического шока может служить «пенициллиновый шок». Немедленное внутривенное введение антигистаминных препаратов снимает эти явления.

Иногда от терапевтических доз ряда лекарственных средств может возникать шок, отличающийся по механизму развития от аллергии. Такой шок может развиваться после первой инъекции ртутных соединений.

Некоторые лекарственные средства, например экстракты гипофиза, могут вызывать оба вида шока. Следует отметить, что эти виды шока трудно различимы при применении многих лекарственных препаратов: вакцины, пенициллин и его соли, йодиды, пыльца растений, ртуть и ее препараты, органопрепараты, сыворотки, тиамин, адренокортикотропныи гормон, ацетилсалициловая кислота, парааминосалициловая кислота, стрептомицин, ауреомицин, димедрол, кортизон, тетраэгиламмоний, новокаинамид, фолиевая кислота.

Лекарственная болезнь - разновидность лекарственной аллергии, развивающаяся при длительном медикаментозном лечении и имеющая склонность к продолжительному течению.

Аллергические реакции как немедленного, так и замедленного типа можно ослабить или устранить применением антигистаминных препаратов или кортикостероидов. Появление большого количества новых лекарственных средств в форме мазей и их воздействие на кожу способствовало развитию контактных дерматитов неиммунного происхождения.

Неиммунные процессы, вызывающие развитие кожных поражений при лекарственной непереносимости, относятся к ферментным системам. Так, например, возникновение кожных поражений при применении соединений ртути и мышьяка можно объяснить подавлением активности энзимных компонентов клеток кожи.

Лекарства, наиболее часто вызывающие кожные поражения:

· акрихин;

· адренокортикотропный гормон;

· антигистаминные средства;

· арника горная;

· барбитураты

· бромиды;

· висмут;

· гексаметилентетрамин;

· ипекакуана;

· йодиды;

· левомицетин (хлорамфеникол);

· местноанестезирующие средства;

· мышьяк и его препараты;

· неомицин;

· никотиновая кислота;

· пенициллин и его соли;

· пилокарпин;

· резорцин;

· ртуть и ее препараты;

· салицилаты;

· стрептомицин;

· сульфаниламиды;

· фурацилин.

Побочные действия отдельных ненаркотических анальгетиков представлены в таблице 2.

Отмечается 26 сентября. Современные противозачаточные средства выполняют не только свою прямую функцию, но и лечат заболевания женской половой сферы, а также могут предупредить нарушения в развитии будущего ребенка. О новшествах современной контрацепции, а также ее побочных и полезных эффектах, мифических и реальных, в интервью корреспонденту РИА Новости Людмиле Бескоровайной рассказал заместитель директора департамента медицинской помощи детям и службы родовспоможения Минздрава России доктор медицинских наук, профессор Олег Филиппов.

— Олег Семенович, что нового на сегодня предлагает контрацепция?
— Первая контрацептивная таблетка, появившаяся в 20 веке, имеет такое же значение, как первый полет в космос. Появление гормональной таблетки иногда сравнивают с этим событием. Контрацепция претерпела множество изменений с тех пор, как начала использоваться. По сравнению с первыми контрацептивами в современных гормональных препаратах побочные эффекты сведены к минимуму.

Детям о детях: зачем рассказывать подросткам о контрацепции Учителя считают, что просветительские беседы с подростками о методах контрацепции необходимы, но в первую очередь в семье. Психологи уверены, что говорить о сексе и о последствиях - не их задача. Родительское сообщество настаивает, что просвещать детей в этих вопросах должны медики.

Если говорить о новых веяниях, то сейчас появились лекарственные препараты для контрацепции, которые содержат не синтетические гормоны, а натуральные. Таким образом, они еще более безопасны и максимально приближены к женскому организму, потому что это те же самые гормоны, которые вырабатываются яичниками.

Есть гормональные кольца, которые вводятся раз в месяц, и женщина их не ощущает. Эти противозачаточные средства содержат гормоны, которые всасываются и блокируют овуляцию яичника.
Сейчас появились внутриматочные спирали, которые также содержат характерные для яичников гормоны, которые вырабатываются во вторую фазу цикла. Эти средства удобны для женщин, у которых есть нарушения менструальной функции, так как внутриматочные спирали обладают лечебным действием.

Кроме того, определенная доля женщин пользуется так называемыми контрацептивными пластырями. Пластырь достаточно устойчив к воде. Женщина его приклеивает раз в месяц. Из него в кожу поступают гормоны, блокируется овуляция, и беременность не наступает.
Все препараты, которые используются, они, по сути, имеют стопроцентную эффективность.

— Есть ли прогресс в барьерной контрацепции?
— В настоящее время появились спреи для мужчин, которые при нанесении превращаются в пленку. Можно сказать, это спреи-презервативы.

— О побочных эффектах контрацептивов, особенно гормональных, ходит множество мифов, якобы они вызывают привыкание, провоцируют набор лишнего веса и рост волос на теле. Обоснованы ли эти опасения?
— Стоит отметить, что контрацептивы - это лекарственные средства, и как все лекарства, они имеют не только побочные эффекты, но и противопоказания. Побочные эффекты возникают, когда какой-либо препарат используется без учета противопоказаний, которые могут быть. Но если мы говорим в целом о гормональной контрацепции, то у нее побочные эффекты носят в основном полезный характер, то есть у женщины регулируется менструальный цикл, уменьшаются боли внизу живота и в молочных железах, кроме того, снижается раздражительность и плаксивость, связанные с предменструальным синдромом.

Мифы о побочных эффектах существуют на протяжении уже многих лет. Но сейчас они не обоснованы, поскольку это было актуально, когда препараты только появились и содержали высокую дозу гормонов. Сейчас это минимальные дозировки, которые фактически отрицательно на организм не влияют. Сами по себе компоненты, особенно так называемый гистогенный компонент, имеют разные точки приложения и при разной патологии могут использоваться именно с пользой для женщины.
Опасения не просто сведены к нулю, а скажем так явления гиперандрогении, гирсутизма (избыточное оволосение у женщин) в настоящее время определенными видами препаратов именно лечатся. Применение этих препаратов позволяет ликвидировать эти проблемы, а также косметические: угри, акне и так далее.

— Есть еще один миф: если бросить прием этих препаратов, то сильно меняется гормональный фон, начинаются проблемы с менструальным циклом…
— Это в принципе неправда по той простой причине, что даже, скажем, при лечении бесплодия, особенно раньше, широко использовались схемы "ребаунд-эффекта", то есть когда на три месяца назначаются контрацептивы, а после их отмены, у женщины с удвоенной силой возобновляется овуляция.
Но вообще, в целом говоря, если женщина нормально переносит препарат, и у нее есть какие-то менструальные расстройства, это вообще показание для длительного приема контрацептива. Не требуется никакой отмены, препарат может приниматься до того периода, пока женщина не решит забеременеть.
Сейчас есть даже такие препараты, которые, помимо гормонов, содержат фолиевую кислоту, а это вещество, которое является основным в профилактике врожденных уродств. Назначение этих препаратов, например, за три месяца до беременности позволяют насытить организм фолиевой кислотой. Это снижает риск развития каких-либо дефектов у плода после наступления беременности.

— Действительно ли есть взаимосвязь между гормональными контрацептивами и онкологическими заболеваниями?
— Гормональные контрацептивы не способствуют развитию онкологических заболеваний. Более того, прием гормональных препаратов является достаточно эффективным методом профилактики рака яичников и матки. При приеме гормональных препаратов яичники находятся в таком состоянии, в каком они находятся у женщин в период кормления грудью, поэтому это защита женской половой сферы.

— Насколько безопасны средства местной контрацепции: свечи, мази, кремы и другие?
— Они безопасны, но не настолько эффективны. К тому же не все женщины готовы использовать их в силу определенных неудобств. Может возникнуть раздражение, кому-то просто некомфортно.

— Все ли противозачаточные средства необходимо подбирать с помощью врача?
— Вообще, безусловно, при назначении противозачаточных средств необходима консультация врача. Не только потому, что сейчас огромный спектр этих препаратов, но потому, что врач подберет тот препарат, который будет играть роль в охране здоровья каждой конкретной пациентки. Кроме того, всегда есть противопоказания в зависимости от возраста женщины, сопутствующих заболеваний. Если все это учитывать, именно тогда будет подобран адекватный препарат, который не даст побочных эффектов.

— Ряд гинекологов назначают противозачаточные препараты, не проводя обследования пациентки. Надо ли настаивать на сдаче анализов в этом случае?
— Это работа врача, и он обязан этим заниматься. Если вдруг по какой-то причине гинеколог отказывает женщине в осмотре, в направлении на обследование при назначении контрацептивов, безусловно, надо на этом настаивать. Ведь могут быть сопутствующие заболевания внутренних органов или другие проблемы, например, со свертываемостью крови. Все должно быть учтено, и врач должен нести ответственность за то, что он назначил.

— В СМИ периодически появляются сообщения о том, что могут быть разработаны противозачаточные таблетки для мужчин. Возможно ли это?

Ученые нашли молекулу, способную стать контрацептивом для мужчин Ученые обнаружили соединение, которое может стать первым эффективным негормональным оральным контрацептивом для мужчин, не имеющим побочных эффектов, говорится в публикации журнала Cell.

— Исследования такие ведутся. На мой взгляд, эти препараты не получат широкого распространения. Точно так же у нас низкая распространенность мужской стерилизации. В то время как в ряде развитых стран мира это гораздо более востребовано. Например, мужчина заранее сдает несколько порций спермы в банк спермы. Эти образцы хранятся в замороженном виде. В случае необходимости его сперму можно использовать для оплодотворения. При этом мужчина делает стерилизацию, так называемую вазэктомию, что никак не влияет на оргазм. Никуда не исчезает сперма, просто в ней больше нет сперматозоидов. Однако этот метод не получает широкого распространения, потому что мужской менталитет напрямую связан со способностью не только к сексуальному контакту, но и к оплодотворению.

— По статистике, в год около миллиона россиянок делают аборт. Планируются ли какие-то проекты или мероприятия по воспитанию культуры контрацепции в России?
— У Минздрава несколько иная позиция в отношении борьбы с абортами. В условиях сложной демографической ситуации перед министерством стоит задача увеличивать рождаемость, а не искусственно ее ограничивать, чтобы все беременности были сохранены и родились дети.

Тем не менее, у каждой женщины есть право самой решать вопрос о беременности и рождении ребенка. Поэтому она может пойти к врачу и попросить назначить ей противозачаточные препараты.
Напомню, что полномочия по организации и оказанию медпомощи находятся на региональном уровне. Ряд регионов, например, реализует программы бесплатного обеспечения контрацептивами. Это сохраняет репродуктивное здоровье путем предупреждения нежелательной беременности и абортов.

Лечение многих болезней не обходится без приема специальных средств. К сожалению, практически все лекарственные препараты имеют свои побочные действия. Обычные, казалось бы, таблетки способны вызвать бурную реакцию нашего организма. Зависит это от многих факторов, поэтому любые изменения в функционировании систем человека, которые возникают после употребления медицинских препаратов, должны строго контролироваться.

Группы риска

Хотя предвидеть реакцию организма на тот или иной препарат порой бывает очень сложно, существуют особые категории пациентов, требующие повышенного внимания. Побочные действия препаратов часто возникают у людей, в которых нарушена работа печени или почек. Именно эти органы участвуют в обменных процессах и помогают организму выводить токсические вещества из нашего тела. В случае сбоев в их работе продукты метаболизма только накапливаются. Ко второй группе повышенного риска относят тех, кто одновременно употребляет несколько лекарств. Установлено, что некоторые препараты способны усилить побочные действия других, а это грозит серьезными проблемами в работе организма. Возраст также имеет значение. Как правило, нежелательный эффект от приема лекарств возникает у пожилых людей. Ну и, конечно, беременность порой не дает предсказать, какой будет реакция организма.

Классификация нежелательных эффектов во время приема лекарств

В зависимости от того, как быстро реагирует организм на препарат, выделяют следующие виды побочный действий. Первая группа - острые реакции. Они возникают мгновенно, как только лекарство попало в кровь. К подострым относят все реакции организма, которые возникают на протяжении суток. Спустя несколько дней могут развиться латентные реакции. В зависимости от того, как проявляются побочные действия, их разделяют на легкие (сонливость, тошнота, головная боль), средней тяжести (очень плохое самочувствие пациента) и тяжелые (существует реальная угроза жизни человека). Имеется и особая реакция организма на лекарственные препараты - привыкание. В случае их отмены организм реагирует резким ухудшением самочувствия, плохим настроением (психологическая зависимость).

Токсическое действие препаратов

При неправильной дозировке лекарственного средства возможно возникновение симптомов интоксикации организма. Характеризуется такое состояние тошнотой, головокружением, диареей, болями в голове и т. п. Причин возникновения может быть несколько. Если в педиатрии количество препарата прямо зависит от веса ребенка, то для взрослых, как правило, дозировка указана одинаковая. Поэтому людям, вес которых меньше стандартного (60-70 кг), необходимо принимать лекарства в несколько меньших количествах. Еще одно отклонение, которое способно вызвать отравление токсинами - плохая работа органов фильтрации (почек, печени), вследствие чего препарат не выводится, а накапливается в организме. Побочные действия возникают и от неправильного приема таблеток, микстур. В этом случае важно строго придерживаться рекомендаций: принимать лекарства до или после еды, запивать исключительно водой и в достаточном количестве. Важно помнить и такие моменты: алкоголь, а в некоторых случаях и солнечные ванны способны увеличить риск возникновения нежелательных реакций.

Фармакологическое влияние препаратов на организм

Каждая группа лекарственных веществ воздействует на те или иные органы и клетки организма. Терапевтический эффект выражается наиболее сильно, побочные действия же очень слабо. Но в ряде случаев они проявляются такими моментами: развитие дисбактериоза, анемии, поражение стенок желудка, кровотечение. Порой препарат жизненно необходим пациенту, и нежелательных реакций избежать не удается. В таких случаях специалист может несколько уменьшить дозировку. Второй вариант - сокращение сроков лечения данным лекарством. Бывают случаи, когда возникшие побочные эффекты необходимо корректировать другими медицинскими препаратами.

Аллергические реакции

Наиболее распространенные побочные действия от приема лекарственных препаратов - аллергические реакции. Эта группа составляет около 70% всех нежелательных проявлений. Особенно часто встречаются они при введении препарата с помощью инъекций. Легкие проявления лекарственной аллергии - это всевозможные кожные высыпания, пятна, волдыри, крапивница, которые сопровождаются зудом, порой жжением. Опасная аллергическая реакция - отек Квинке. При таком состоянии наблюдается отек лица, увеличение в объемах губ и языка. Сердцебиение учащается, появляется боль в области грудины, дыхание прерывистое. В этом случае необходима медицинская помощь. В редких случаях прием лекарственных препаратов способен вызвать анафилактический шок. При данном состоянии возможен летальный исход. Человеку требуется экстренная медицинская помощь.

Синдром Лайелла

Крайне тяжелым состоянием, которое может возникнуть при приеме некоторых препаратов, является токсический эпидермальный некролиз. Состояние характеризуется внезапным возникновением (спустя несколько часов или дней после введения лекарств). Основными симптомами являются поражение кожи и слизистой, появление пузырей в области рта, носа, половых органов. При этом пациент жалуется на слабость и усталость. Спустя некоторое время после появления первых признаков температура тела повышается до 39° С, человек пребывает в почти коматозном состоянии. На коже возникают новые элементы - коричневые большие пятна. Основной характеристикой, по которой можно диагностировать синдром Лайелла, является отслоение эпидермиса. При этом на теле остаются эрозии, которые начинают кровоточить. При данном синдроме возможен летальный исход.

Прием антибактериальных препаратов

О том, какие побочные действия способны вызвать антибиотики, известно практически всем. Препараты, действие которых направленно на уничтожение патогенных микроорганизмов, применяются исключительно по рекомендации врача. Однако на сегодняшний день люди все чаще занимаются самолечением. Поэтому устойчивость бактерий к лекарствам только возрастает, а должный терапевтический эффект не приходит. К относительно легким побочным явлениям относят тошноту, рвоту, понос или запор. Однако существуют более тяжелые побочные действия антибиотиков: дисбактериоз, кандидоз, аллергия. Помимо болезнетворных микроорганизмов, такие лекарства убивают и полезную флору кишечника. Из-за этого снижаются защитные функции организма, появляются проблемы с пищеварением. К тому же некоторые группы препаратов могут оказывать влияние на слуховые нервы (например, стрептомицин), органы зрения, вестибулярный аппарат.

Чтобы свести к минимуму побочные действия антибиотиков, необходимо соблюдать определенные правила. Во время лечения данными препаратами необходимо увеличить употребление кисломолочных продуктов. Также благотворное влияние будут указывать фрукты, соки с мякотью, каши (овсяная, кукурузная). Необходимо и обогатить рацион продуктами с высоким содержанием клетчатки. В некоторых случаях врач назначает пробиотики и синбиотики. Важно помнить, что алкоголь несовместим с антибактериальной терапией. Некоторые препараты данной группы способны взаимодействовать с оральными контрацептивами, причем действие последних сводится на нет. В такой ситуации возможно наступление внеплановой беременности, поэтому в период лечения антибиотиками необходима дополнительная защита.

Защита печени при приеме лекарств

Большинство лекарств расщепляется в печени, нанося вред ее клеткам. Поэтому после курса лечения (а по показаниям врача - и во время него) нужно защитить клетки печени приемом гепатопротекторов. Например, Легалона, оригинального препарат на основе экстракта расторопши с самой высокой среди аналогов биодоступностью и повышенным содержанием активного компонента силимарина, который укрепляет мембраны, стимулирует работу клеток печени, препятствует проникновению в нее токсичных веществ. Помимо защитного действия, средство снимает воспаление и стимулирует регенерацию клеток печени.

"Тирозол". Побочные действия, отзывы

Данный препарат применяется при лечении такого заболевания, как тиреотоксикоз. Основное его действие направленно на предотвращение усиленной выработки гормонов щитовидной железы. Выпускается в форме таблеток. Главные побочные действия, которые проявляются при употреблении "Тирозола" - это зуд, покраснение кожи. Если происходит длительная передозировка таким лекарственным препаратом, то у пациента отмечаются сбои в процессах кроветворения. Какие еще имеет "Тирозол" побочные действия? Отзывы пациентов говорят о довольно значительном наборе веса в период терапии (до 7 кг). В ряде случаев доктор уменьшает дозировку или же вовсе отменяет препарат. Но для некоторых женщин только прием такого лекарства дает возможность привести в порядок гормональный фон, зачать и выносить ребенка.

"Утрожестан". Правила приема

Данный препарат применяется при лечении бесплодия. Именно он помогает стабильно развиваться оплодотворенной клетке. Форма выпуска - таблетки (как для внутреннего, так и вагинального использования). Стоит отметить, что препарат "Утрожестан" побочные действия вызовет минимальные, если применять его в виде свечей. К основным нежелательным реакциям относятся сонливость, головокружение, общая слабость. Иногда повышается температура тела. Если дозировка назначена неправильно, возможны проблемы в работе половой системы. Нарушается менструальный цикл, появляются кровянистые выделения. Прием препарата "Утрожестан" побочные действия способен вызвать еще и такие: застой желчи, тромбоз, проблемы в работе печени и почек. Ввиду данных обстоятельств лечение должно иметь четкую схему и правильно рассчитанную дозу лекарства.

"Парацетамол". В чем опасность приема?

Одним из наиболее распространенных препаратов, применяемых для снижения температуры, является "Парацетамол". Стоит отметить, что при правильной дозировке это лекарство безопасно, на его основе созданы препараты даже для грудничков. Однако в последнее время все чаще постает вопрос о том, какие имеет "Парацетамол" побочные действия и какой они наносят вред организму. В группу риска входят пациенты с любыми нарушениями в работе печени, почек, ведь именно эти органы утилизируют продукты метаболизма. Еще один фактор - передозировка препарата. Большинство считает его абсолютно безвредным, однако неправильное количество может спровоцировать развитие почечной недостаточности. Стоит отметить, что возникало такое состояние крайне редко - приблизительно в 4% случаев. Иногда "Парацетамол" побочные действия вызывает и в случаях некачественной очистки препарата от вредных примесей.

Препарат "Пирацетам"

В психиатрии и неврологии применяется такой препарат, как "Пирацетам". С его помощью нормализируются умственные процессы, улучшается память, внимание. Лекарство широко применяется восстановления работы головного мозга (после гипоксии, интоксикации). Форма выпуска разная: таблетки, инъекции. "Пирацетам" побочные действия имеет следующие: сонливость, повышенная тревожность, депрессия, головные боли. В некоторых случаях возникают галлюцинации. Также пациенты отмечают снижение давления, зуд, крапивницу, проблемы с пищеварением. Если превышается дозировка препарата "Пирацетам", побочные действия могут иметь такой вид: диарея с примесью крови, абдоминальная боль. В данном случае рекомендуется промывание желудка, гемодиализ. Одновременный прием данного лекарства с содержащими йод гормонами может способствовать бессоннице, повышенной раздражительности.

"Табекс". Побочные действия, отзывы

Нередко курильщики бросают курить с помощью всевозможных препаратов. Одним из таких является "Табекс". Однако столь ли безопасно такое средство? К основным нежелательным реакциям организма при приеме данных таблеток относят тошноту и головные боли. Также часто наблюдается нарушение аппетита, вкусового восприятия, повышение давления, учащение сердечного ритма. Люди отмечают и такие побочные действия таблеток: сухость во рту, повышенная раздражительность. Крайне опасные симптомы передозировки - судороги, проблемы с дыханием. Препарат противопоказан при сахарном диабете, язве, проблемах с нервной системой. Причиной этого является то, что он способен обострить течение подобных болезней. В основном все нежелательные реакции организма проходят самостоятельно. Однако если побочные явления сохраняются длительное время, необходима помощь специалиста.

4.1. ТЕРМИНОЛОГИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Побочный эффект (side effect), согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), - любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта (ЛС), развивающийся при использовании его у человека в обычных дозах и обусловленный его фармакологическими свойствами.

Неблагоприятные лекарственные реакции (adverse drug reactions), согласно ВОЗ, - вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся непреднамеренно при приёме ЛС в дозах, которые используются у человека для профилактики, диагностики и(или) лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.

Различие понятий заключается в том, что возникновение побочного эффекта связано с фармакологическими свойствами препарата (например, выраженное снижение АД после приёма гипотензивного средства) и может быть как благоприятным, так и неблагоприятным, тогда как неблагоприятная реакция не зависит от его фармакологических свойств (например, развитие агранулоцитоза после приёма метамизола натрия).

Дополненное определение ВОЗ, используемое уже на протяжении 30 лет, с учётом степени тяжести неблагоприятных реакций на ЛС, а также реакций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и предполагаемо неактивные эксципиенты (например, консерванты), согласно Ralph Edwards и Jeffrey K. Aronson (2000), может быть следующим: побочные реакции или неблагоприятные лекарственные реакции - вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного продукта, которое делает опасным продолжение приёма и требует профилактики, или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены ЛС.

Термины «побочные реакции» (неблагоприятные реакции - adverse reactions) и «побочные эффекты» (неблагоприятные эффекты - adverse effect) взаимозаменяемы, за исключением того, что о реакциях говорят с точки зрения пациента, а об эффектах - с точки зрения ЛС.

Возникающие побочные лекарственные реакции следует отличать от токсических эффектов, которые развиваются в результате превышения дозы ЛС и не встречаются при обычно использующихся терапевтических дозах. Следует отметить, что выраженность токсических эффектов дозозависима (например, возникающая головная боль при использовании антагонистов кальция - токсический эффект).

4.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Риск развития побочных эффектов при использовании различных ЛС значительно варьирует. Так, при применении нистатина или гидроксокобаламина риск развития побочных эффектов практически равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или цитостатических ЛС он возрастает до высоких значений.

Ежегодно увеличивается число людей, не переносящих от одного до нескольких ЛС. Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей больного, его пола и возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, путей введения, а также лекарственного взаимодействия. Одна из причин увеличения числа побочных эффектов - частое нерациональное и необоснованное применение ЛС. Показано, что только в 13-14% случаев оправдано применение ЛС. Кроме того, росту медикаментозных осложнений способствует всё большее распространение самолечения.

Считают, что побочные эффекты возникают у 4-29% больных, получающих различные ЛС, но только 4-6% больных обращаются по этому поводу к врачу. Из числа обратившихся 0,3-2,4% следует госпитализировать в связи с развившимися побочными эффектами, из них 3% нуждаются в проведении неотложных мероприятий в отделениях интенсивной терапии. В США побочные реакции - единственная причина 0,4% всех посещений поликлиник. Практически 85% от этого количества обращений за медицинской помощью заканчивается оформлением временной нетрудоспособности, остальные, как указывалось выше, требуют госпитализации. В результате осложнений лекарственной терапии выписывается около 80 млн дополнительных рецептов для проведения корректирующей терапии.

При использовании некоторых групп ЛС в амбулаторной практике: сердечных гликозидов, гормонов, гипотензивных средств, прямых и непрямых антикоагулянтов, некоторых диуретиков, антибиотиков, НПВС, контрацептивных препаратов для приёма внутрь - побочные

эффекты развиваются значительно чаще. Среди побочных эффектов в амбулаторных условиях чаще других возникают аллергические реакции. Глюкокортикоиды способны вызывать около 40 побочных эффектов. А приём НПВС (в том числе ацетилсалициловой кислоты) в дозах, рекомендуемых для профилактики коронарного тромбоза и инфаркта миокарда, у 1-2% пациентов может вызвать нарушения кроветворения, тяжёлые кожные поражения, а у 8% пациентов - изъязвление слизистой и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В США с такими кровотечениями ежегодно госпитализируются 50-150 пациентов на 100 тыс. человек, причём у 10% из них побочные эффекты ЛС приводят к летальному исходу. По данным американских учёных, длительный приём оральных контрацептивов курящими женщинами старше 40 лет значительно увеличивает риск развития инфаркта миокарда в сравнении с женщинами более молодого возраста (с 7 до 185 случаев на 100 тыс. человек в год). Кроме того, у таких женщин возрастает и частота развития инсультов и тромбоэмболий.

По отечественным данным, среди больных, находящихся в стационаре, в 17-30% случаев возникают побочные реакции на ЛС (в США этот процент несколько ниже и составляет 10-20%); у 3-14% из них это служит причиной более длительного пребывания в стационаре (по зарубежным источникам, этот показатель приближается к 50%).

В большинстве случаев развитие побочных эффектов у стационарных больных обусловлено применением антибиотиков (до 25-30% всех побочных эффектов), химиотерапевтических средств, анальгетиков, психотропных средств, сердечных гликозидов, мочегонных и сахароснижающих ЛС, сульфаниламидов и препаратов калия. Чаще всего в стационаре возникают аллергические реакции, проявляющиеся поражением кожных покровов (до 20-25%). Однако из общего числа нежелательных эффектов 75-80% - неаллергические реакции, о которых врачи информированы значительно хуже. К ним относят поражения печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушение психики, изменение концентраций ионов калия и натрия в плазме крови, анафилактические реакции.

Наиболее часто медикаментозные осложнения возникают у пациентов, входящих в группу риска:

Пациентов с заболеваниями печени и почек;

Больных, одновременно принимающих несколько ЛС, что приводит к неконтролируемому их взаимодействию;

Лиц, получающих ЛС с «узкой» терапевтической широтой;

Детей и пожилых пациентов.

Проведённые в Шотландии и Великобритании фармакоэпидемиологические исследования показали, что распространённость лекарственных осложнений среди геронтологических больных приближается к 16%. В пожилом и старческом возрасте широко распространены самолечение, применение большого количества ЛС (иногда необоснованно) в течение длительного времени на фоне возрастных изменений функций органов и систем организма и уменьшения объёма распределения ЛС. Исследования показали, что одновременный при- ём 2-5 ЛС приводит к развитию лекарственного взаимодействия в 4% случаев, а при приёме 20 ЛС - в 40-54%. Ещё одна причина частого развития побочных эффектов у пожилых людей - особенности фармакодинамики ЛС в разных возрастных периодах за счёт различной чувствительности рецепторов. В литературе описано снижение чувствительности пожилых пациентов к действию β-адреноблокаторов и β 2 -адреномимеметиков, что обусловлено доказанным снижением количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом; в то же время количество и аффинность α-адренергических и холинергических рецепторов практически не изменяется. В силу того, что примерно половина всех пожилых людей принимают психотропные средства с антикоагулянтами или антиагрегантами, основными побочными эффектами становятся геморрагические осложнения и нарушения со стороны ЖКТ (ослабление моторики, изъязвление). Таким образом, чтобы предотвратить развитие побочных эффектов, больным пожилого и старческого возраста необходимо назначать меньшую дозу ЛС (иногда в 1,5-2 раза) по сравнению с используемой для лечения молодых пациентов.

В США побочные эффекты ЛС у детей развиваются гораздо чаще, чем у взрослых, и составляют примерно 13%, а у детей в возрасте до 3 лет - практически 30% случаев. Около 21% от общего количества госпитализированных в стационар детей страдают от лекарственных осложнений.

С особой осторожностью и тщательностью нужно подбирать лекарственную терапию (при необходимости) беременным женщинам, особенно если ЛС обладают тератогенным действием (см. гл. 6).

Побочные эффекты приблизительно в 0,1-0,24% случаев становятся причиной летальных исходов, причём одна из четырёх смертей в стационаре связана с медикаментозными осложнениями, различными по механизму развития, патологическим изменениям и клиническим проявлениям. Эпидемиологические исследования в США показали, что по частоте летальных исходов в общей структуре смертности лекарственные осложнения занимают четвёртое место после смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных опухо-

лей и инсультов и уносят более 100 000 жизней в год. По данным метаанализа, проведённого в США, побочные эффекты лекарственной терапии выходят на 5-6-е место среди причин развития летальных исходов у госпитализированных пациентов.

Летальные исходы от приёма ЛС у больных, находившихся на лечении в стационаре, чаще всего возникают вследствие:

Желудочно-кишечных кровотечений и осложнений пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов);

Других кровотечений (при применении цитостатиков);

Апластической анемии и агранулоцитоза (при назначении хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых НПВС);

Поражения печени (среди 200 ЛС, способных вызвать поражение данного органа, наиболее часто упоминают противотуберкулёз- ные и психотропные средства, цитостатики, тетрациклин);

Анафилактического шока, развившегося после введения антибактериальных ЛС (особенно группы пенициллина) и прокаина (новокаин *);

Поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов);

Снижения резистентности к инфекциям вследствие применения ЛС, обладающих иммуносупрессивным эффектом (цитостатики, глюкокортикоиды).

Неблагоприятные побочные эффекты - не только серьёзная медицинская и социальная, но и экономическая проблема. Стоимость осложнений лекарственной терапии в США оценивают в 4,2 млрд долларов ежегодно, в Швейцарии - 70-100 млн швейцарских франков. Затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют 5,5-17% общих затрат на здравоохранение. По данным американских исследователей, средняя длительность пребывания в стационаре пациента с побочным эффектом ЛС составляет 10,6 сут против соответствующего показателя при отсутствии побочных эффектов 6,8 сут.

Третью часть всех побочных эффектов составляют потенциально предотвратимые осложнения, то есть те, которых можно избежать в условиях рационального использования препаратов.

4.3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Среди механизмов развития нежелательных побочных эффектов можно выделить 4 основных.

Прямое токсическое действие препарата, повреждающее клетки и ткани организма, имеющее дозозависимый характер (например, повреждающее действие НПВС на слизистую оболочку ЖКТ).

Фармакокинетический механизм - большую роль играют факторы, изменяющие фармакокинетику препаратов, способствующие кумуляции ЛС в организме и/или замедляющие их распад до неактивных метаболитов. (Например, дигиталисная интоксикация возникает сравнительно редко, но у больных с нарушением метаболизма и экскреции дигоксина риск интоксикации увеличивается в несколько раз.)

Фармакодинамический механизм реализуется через рецепторы или мишени, расположенные в различных органах и системах. К примеру, ингибируя циклооксигеназу, НПВС, с одной стороны, уменьшают выраженность воспалительного процесса (прямое действие), а с другой - препятствуют экскреции натрия и воды в почках (фармакодинамический нежелательный эффект), приводя к развитию сердечной недостаточности.

На фармакодинамический механизм может оказывать влияние состояние организма больного: например у пожилых пациентов снижается чувствительность к действию β-адреноблокаторов и β 2 - адреномиметиков в результате снижения количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом.

Нежелательные эффекты, возникающие при лекарственном взаимодействии: в частности, при одновременном назначении терфенадина и эритромицина у больного на электрокардиограмме удлиняется интервал Q-T, что может привести к нарушению сердечного ритма. Причина данного феномена - замедление метаболизма терфенадина в печени под воздействием эритромицина.

Стоит отметить важную роль фармакогенетических механизмов в формировании нежелательных побочных эффектов ЛС. Различные наследуемые изменения в генах (аллельные варианты) могут приводить к нарушениям фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС. В результате изменяется и фармакологический ответ, в том числе могут развиться нежелательные побочные эффекты.

Разработано несколько классификаций побочных эффектов. Прежде всего, побочные эффекты можно подразделить на:

прогнозируемые - обусловленные фармакологическим действием ЛС, дозозависимые, составляющие 80% всех случаев побочных эффектов, способные развиться у любого человека;

непрогнозируемые - не связанные с фармакологическим действием ЛС, не дозозависимые, относительно редко развивающиеся, обусловленные в большинстве случаев изменениями иммуноге-

неза и факторами внешней среды и возникающие у восприимчивых лиц.

Прогнозируемые побочные эффекты ЛС имеют определённую клиническую картину, например гипотензивный эффект при приё- ме β-адреноблокаторов, синдром Паркинсона при курсовом приёме хлорпромазина (аминазин*) или резерпина и артериальная гипертензия при приёме глюкокортикоидов. При непрогнозируемых побочных эффектах клиническая картина развивается непредсказуемо и у разных пациентов на одно и то же ЛС могут развиваться различные реакции, что, вероятно, связано с генетическими особенностями индивидуумов.

По характеру возникновения побочные эффекты подразделяют на прямые и опосредованные, а по локализации - на местные и системные.

В клинической практике побочные эффекты подразделяют по течению на:

острые формы - развиваются в течение первых 60 мин после приёма ЛС (анафилактический шок, тяжёлый бронхоспазм, острая гемолитическая анемия, отёк Квинке, вазомоторный ринит, тошнота и рвота);

подострые формы - развиваются через 1-24 ч после приёма ЛС (макулопапулёзная экзантема, сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, колит и диарея, связанные с приёмом антибиотиков, агранулоцитоз и тромбоцитопения);

латентные формы - возникают через 2 сут и более после приёма ЛС (экзематозные высыпания, органотоксичность).

По тяжести клинического течения различают следующие группы побочных реакций.

Реакции лёгкой степени выраженности: кожный зуд, крапивница, извращение вкуса. Это довольно устойчивые проявления, при их появлении нет необходимости в отмене ЛС. Побочные эффекты исчезают при снижении дозы ЛС или после кратковременного назначения антигистаминных ЛС.

Реакции средней степени тяжести - отёк Квинке, экзематозный дерматит, многоформная эритема, моноили полиартрит, токсикоаллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия. При их появлении необходимо изменить проводимую терапию, отменить ЛС и провести специфическое лечение глюкокортикоидами в средней дозе 20-40 мг/сут в течение 4-5 дней в стационарных условиях.

Реакции тяжёлой степени - состояния, угрожающие жизни или продлевающие нахождение пациентов в стационаре; анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла с поражением внутренних органов - миокардитом, нефротическим

синдромом. При появлении подобных реакций необходимо отменить ЛС и одновременно назначить глюкокортикоиды, иммуномодуляторы и антигистаминные препараты на 7-10 дней.

Смертельные реакции.

Среди нежелательных побочных эффектов выделяют также серьёз- ные и несерьёзные. По определению ВОЗ, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят случаи, в результате которых наступает смерть, либо возникает угроза жизни, либо следует госпитализация (либо она продляется), и/или стойкое снижение или потеря трудоспособности, и/или врождённая аномалия. Согласно FDA, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят также случаи, требующие хирургического лечения для предотвращения постоянного снижения или потери трудоспособности. По данным, полученным при мета-анализе на основании 39 исследований в США, серьёзные побочные эффекты составляют около 7% от числа всех лекарственных осложнений. Ежегодно серьёзные побочные эффекты проводимой лекарственной терапии регистрируют более чем у 20 млн больных в США.

Согласно клинической классификации, существуют:

общие реакции организма - анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром;

поражение кожи и слизистых - синдром Лайелла, синдром Сти- венса-Джонсона, феномен Артюса;

поражение дыхательных путей - аллергические реакции, бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отёк лёгких;

поражение сердечно-сосудистой системы - нарушение проводимости сердца, токсический миокардит.

Ниже приведена одна из наиболее распространённых классификаций побочных эффектов (по ВОЗ), учитывающая механизмы развития, время возникновения и клинические особенности.

Тип А - прогнозируемые (предсказуемые) эффекты.

Первично-токсические реакции или передозировка ЛС (например, печёночная недостаточность при назначении парацетамола в высоких дозах).

Собственно побочные эффекты и отсроченные реакции (например, седативные эффекты у антигистаминных ЛС).

Вторичные эффекты (например, диарея при назначении антибиотиков за счёт подавления кишечной флоры).

Лекарственное взаимодействие (например, отравление теофиллином при одновременном приёме эритромицина).

Тип B - непрогнозируемые (непредсказуемые) эффекты.

Индивидуальная непереносимость ЛС - нежелательный эффект, вызванный фармакологическим действием ЛС в терапев-

тических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме аспирина).

Идиосинкразия (например, гемолитическая анемия при приёме антиоксидантов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы без связи с иммунологическими реакциями).

Гиперчувствительность или аллергия (например, развитие анафилаксии при приёме пенициллина за счёт иммунных механизмов).

Псевдоаллергические реакции (например, неиммунологические реакции на рентгеноконтрастные вещества).

Тип C - «химические» эффекты, развивающиеся при длительном приёме препаратов: например, бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приёме метамизола натрия (анальгин*), вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов, проявления хронической токсичности при приёме хлорохина (ретино- и кератопатии).

Тип D - отсроченные (отдалённые) эффекты (нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции: аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстильбэстрол во время беременности; лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации. Синдром отмены, например, после приёма клонидина, опиатов, β-адреноблокаторов).

Тип E - непредсказуемая неэффективность лечения (снижение эффективности контрацептивов для приёма внутрь при одновременном назначении индукторов микросомальных ферментов печени).

До 75% всех побочных эффектов - реакции типа А (дозозависимые реакции), более 20% -осложнения медикаментозного лечения типа В (дозонезависимые реакции), для которых также характерна и наибольшая летальность, менее 5% - осложнения остальных типов.

Токсические реакции.

Абсолютное увеличение концентраций ЛС - передозировка

Относительное увеличение концентраций ЛС:

■ генетически обусловленные изменения фармакокинетики (абсорбции, метаболизма, выведения) и фармакодинамики (изменения молекул-мишеней) ЛС;

■ не генетически обусловленные изменения фармакокинетики (сопутствующая патология печени, почек, щитовидной же-

лезы, ЖКТ, взаимодействие при одновременном назначении нескольких средств) и фармакодинамики (нарушение чувствительности рецепторов - развитие астматического статуса при неконтролируемом чрезмерном приёме ингаляционных β-адреномиметиков) ЛС.

Отдалённые реакции, возникающие не на фоне существенного изменения концентраций ЛС (тератогенные и канцерогенные эффекты).

Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.

Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции после приёма ганглиоблокаторов, периферический сосудистый спазм после приёма β-адреноблокаторов - синдром Рейно).

Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты:

■ суперинфекция и дисбактериозы (диарея при назначении антибактериальных средств и цитостатиков);

■ бактериолиз (реакция Яриша-Герксгеймера при назначении антибиотиков);

■ синдром отмены (развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клонидина и β-адреноблокаторов);

■ лекарственная зависимость.

Истинно аллергические реакции.

Медиаторный или реагиновый тип.

Цитотоксический тип.

Иммунокомплексный тип.

Гиперчувствительность замедленного типа.

Псевдоаллергические реакции (приступ бронхиальной астмы при применении холиномиметических средств за счёт значительного высвобождения гистамина).

Идиосинкразия - генетически обусловленный, фармакологически извращённый ответ на первое введение ЛС.

Психогенные побочные эффекты (головная боль, приливы, потливость).

Ятрогенные побочные эффекты (реакции, возникающие при неправильном введении ЛС, например развитие эмболий при внутривенном введении депо-препаратов пенициллина, полипрагмазия).

Иногда на одно ЛС может возникнуть несколько побочных эффектов, различающихся механизмом развития. Например, на сульфаниламиды могут развиться как токсические реакции, так и реакции,

обусловленные их фармакологическими свойствами, - цитотоксичность и аллергия (полиморфная эритема, крапивница, эрозивный эктодермоз - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла).

Не стоит забывать и о том, что некоторые проявления, характерные для побочных эффектов (например, синдром Лайелла - в 50% случаев), - клинические симптомы других соматических заболеваний (неоплазии, аутоиммунные болезни).

4.4. ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Токсическое влияние лекарств довольно часто встречается в клинической практике. Абсолютная передозировка ЛС вызвана тем, что рекомендуемые дозы ориентированы на среднего человека (60 кг), а при назначении не учитывают индивидуальную массу тела при условии 3-4-кратного приёма. Интоксикация в этом случае прямо связана с фармакологическими свойствами ЛС.

В других случаях передозировка оказывается следствием осознанного назначения ЛС в больших дозах. Например, парентеральное введение бензилпенициллина в высоких дозах (более 200 млн ЕД/сут) больным с сепсисом приводит к развитию спутанности сознания и эпилептиформным приступам за счёт введения большого количества калия с препаратом и развития гипонатриемии.

Риск развития токсических эффектов особенно высок у ЛС с низким терапевтическим индексом, когда разница между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие, невелика. Среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин. Среди других ЛС следует указать варфарин, инсулин, дигоксин, теофиллин, фенитоин, карбамазепин, препараты лития, противоаритмические средства.

Токсические эффекты, возникающие при применении ЛС в терапевтических дозах, могут быть связаны с генетически обусловленными фармакокинетическими особенностями ЛС у данного пациента. Известно, что в группу риска по развитию псевдоволчаночного нефрита входят пациенты с низкой скоростью ацетилирования («медленные ацетиляторы»), принимающие прокаинамид (новокаинамид*) или гидралазин (апрессин*). Генетические изменения, приводящие к повышению концентрации ЛС в плазме, проявляются и на уровне окислительного метаболизма: снижена активность изоферментов микросомальной окислительной системы цитохромов Р-450 печени, кишечника, лёгких.

Появлению токсичности ЛС могут способствовать сопутствующие заболевания. Например, при заболеваниях печени:

Снижена интенсивность метаболизма (противоаритмических препаратов и др.);

Угнетена детоксикационная функция органа;

Возрастает синтез свободных радикалов, запускающих реакции окисления с образованием перекисей и гидроперекисей;

Подавлен синтез альбуминов, вследствие чего высока токсичность ЛС, обладающих в норме высоким процентом связывания с белками плазмы.

Замедлению выведения ЛС из организма и, соответственно, его кумуляции способствуют заболевания не только печени, но и почек. К заметному снижению экскреции приводит тяжёлая сердечная недостаточность - за счёт нарушения кровотока в печени и почках (например, у больных, страдающих данной патологией, накапливается дигоксин). К изменению скорости метаболизма с развитием побочных эффектов может привести снижение функциональной активности щитовидной железы.

Увеличение абсорбции ЛС также может вызвать побочные эффекты. Так, приём нифедипина натощак приводит к быстрому всасыванию и достижению пиковой концентрации препарата в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожных покровов.

Токсичность ЛС очень часто обусловлена их взаимодействием (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»), может быть связана с полипрагмазией без учёта возможного взаимного влияния.

Изменение чувствительности рецепторов тканей к ЛС - важная причина развития побочных эффектов. Например, повышение чувствительности миокарда к эпинефрину (адреналину *) во время циклопропанового или фторотанового наркоза может стать причиной серьёзных нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия в организме при длительном лечении мочегонными повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Существуют ЛС, обладающие специфической токсичностью в отношении того или иного органа, однако большинство ЛС оказывает токсическое влияние одновременно на несколько органов и систем. К таким ЛС относятся аминогликозидные антибиотики, обладающие нефро-, ото-, нейротоксичностью. Их нефротоксическое действие возникает вследствие накопления препарата в проксимальных почечных канальцах и поражения почечного эпителия в этих отделах, проявляется замедлением клубочковой фильтрации и формированием почечной недостаточности. Применение аминогликозидов - причина развития индуцированной почечной недостаточности примерно

в 45-50% всех случаев. Доказано, что нефротоксичность аминогликозидов дозозависима, а риск её развития уменьшается при их однократном применении в течение суток. Ототоксичность проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты за счёт кумуляции препарата в жидкости внутреннего уха (эндолимфа). Кроме того, одновременно может появиться и вестибулотоксичность (головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия). Для фторхинолонов наиболее характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ, возникающие в 2-3% случаев (тошнота, диарея, рвота, повышение концентрации печёночных транспептидаз в крови), реже воздействию подвергается ЦНС (головная боль, оглушённость, головокружение), возникают нефро- (развитие интерстициального нефрита) и кардиотоксические поражения: нарушения ритма сердечных сокращений, удлинение интервала Q-T при электрокардиографии (ЭКГ).

Тератогенный и онкогенный эффекты чаще всего оказывают ЛС, обладающие цитотоксическим действием. Лекарственный тератогенез может быть результатом угнетения репродуктивной функции, нарушения эмбриогенеза на разных этапах, медикаментозной фетопатии, а также следствием применения определённых ЛС в неонатальном периоде. Классифицируют следующие типы тератогенной патологии: хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. Применением ЛС обусловлены две последние формы, которые составляют около 80% всей тератогенной патологии. По механизму развития тератогенного эффекта ЛС подразделяют на вещества с прямым токсическим действием на плод и препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. К медикаментозным ЛС, обладающим тератогенным действием, можно отнести следующие группы:

Антагонисты витаминов;

Антагонисты аминокислот;

Гормоны (андрогены, прогестерон, адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды);

Антимитотические средства (колхицин);

Антибиотики (тетрациклин, стрептомицин);

Противоопухолевые (меркаптопурин, 6-оксипурин*, тиогуанин);

Препараты йода, фениндион (фенилин *), хлорпромазин (аминазин *);

Барбитураты;

Алкалоиды спорыньи.

По данным ВОЗ, до 25% аномалий развития обусловлено генетическими изменениями. Под воздействием вышеуказанных ЛС возникают генные (изменение количества или порядка азотистых оснований

в гене), хромосомные (изменения положения, вставка или делеция участка хромосомы) и геномные мутации (увеличение или уменьшение общего числа хромосом).

Воздействие тератогенных веществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатий, воздействие в поздних стадиях развития - к ранней (обнаруживают структурную и функциональную незрелость органов, несовместимую с жизнью плода) или поздней фетопатии (поражение нормально заложенных и развившихся органов). Таким образом, применение тератогенных веществ в первые 2 нед беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки - к недоразвитию внутренних органов.

Нарушение обмена фолиевой кислоты способно вызвать аномалии в формировании черепа (например, при применении метотрексата), а гормональные средства могут обусловить маскулинизацию детей женского пола. Приём барбитуратов может привести к патологии сердца, ЖКТ и мочеполового тракта, косоглазию, формированию «волчьей пасти».

С особой осторожностью необходимо применять ЛС кормящим матерям из-за угрозы возможного развития функционального тератогенного действия. Среди данной группы ЛС наиболее опасными считают антиметаболиты (цитостатики), антикоагулянты, препараты спорыньи, тиреостатики, препараты йода и брома, антибиотики.

Данные, касающиеся вопросов канцерогенеза, до сих пор остаются спорными. Доказано, что длительный приём эстрогенов женщинами в период менопаузы увеличивает риск развития у них рака эндометрия в 4-8 раз, а приём иммунодепрессантов повышает в несколько раз риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи губ.

К основным ЛС, индуцирующим развитие неоплазий, относят радиоизотопные средства (фосфор, торотраст*), цитостатики (хлорна- фтазин*, циклофосфамид), гормональные препараты, а также мышьяк, фенацетин, хлорамфеникол и некоторые другие ЛС. Так, циклофосфамид увеличивает вероятность развития рака мочевого пузыря. Оральные контрацептивы оказывают бластомогенный эффект на печень, в результате чего формируется либо аденома, либо узелковая гиперплазия.

Все ЛС изучают на тератогенность и онкогенность, однако результаты экспериментов на животных не позволяют точно оценить риск возникновения врождённых аномалий и опухолей при применении этих ЛС у человека.

4.5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов ЛС, применяемых в терапевтических дозах, - реакции, обусловленные фармакологическими свойствами самого лекарственного препарата. Например, головная боль, тошнота, сухость во рту и двоение в глазах возникают при применении трициклических антидепрессантов. Лечение цитостатиками приводит к гибели не только опухолевых клеток, но и других интенсивно делящихся клеток, особенно в костном мозге, что закономерно приводит к лейко-, тромбоцитопении и анемии. Сердечные гликозиды, блокируя Na+,К+-АТФазу в мембране кардиомиоцитов, оказывают положительное инотропное действие. В то же время взаимодействие с этим ферментом в периферических сосудах может привести к нежелательному увеличению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), что можно рассматривать как побочный эффект. Использование атропина при брадикардии может вызывать сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишечника.

β-Адреноблокаторы - другая группа ЛС, широко использующихся в медицине и оказывающих значительное число неблагоприятных фармакодинамических эффектов. Эти ЛС (особенно пропранолол) обладают анксиолитическим действием, поэтому их не следует назначать пациентам, страдающим депрессией. Менее выражено это действие у надолола и атенолола. Кроме того, β-адреноблокаторы способны вызывать быструю утомляемость, сексуальную дисфункцию, бронхоспазм.

Использующиеся для лечения гипертонической болезни гуанети- дин*, празозин, метилдопа вызывают ортостатическую гипотензию и выраженное головокружение, которые могут стать причиной падений и переломов. Применение антагонистов кальция, особенно короткого действия, при ИБС может вызвать «синдром обкрадывания» за счёт оттока крови из склерозированных сосудов сердца, не способных к дилатации, и развитие инфаркта миокарда, а при длительном применении у пожилых людей они увеличивают риск развития запора и кровотечений из ЖКТ.

Благодаря основным фармакологическим эффектам ЛС могут развиваться опосредованные ими биологические реакции, такие, как дисбактериоз, суперинфекция, возникновение устойчивых к лекарствам штаммов микроорганизмов, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.

Дисбактериоз подразумевает количественное и качественное изменение микрофлоры ЖКТ под воздействием противомикробных ЛС. Чаще всего дисбактериоз развивается после длительного энтерального применения антибиотиков или сульфаниламидов. Восстановление микрофлоры кишечника в некоторых случаях происходит после прекращения лечения данными ЛС, однако в редких случаях возникает стойкое нарушение функции ЖКТ, белкового и витаминного обмена (особенно угнетается синтез витаминов группы В), уменьшается всасывание кальция, железа и ряда других веществ.

Суперинфекция - осложнение лекарственной терапии, появляющееся в результате подавления жизнедеятельности нормальной микрофлоры ЖКТ. Угнетение нормальной микрофлоры происходит под воздействием антибиотиков и различных иммунодепрессантов (глюкокортикоиды и цитостатики, химиотерапевтические средства). При суперинфекции возникают и интенсивно развиваются очаги устойчивой к действию данного ЛС условно-патогенной микрофлоры, которые могут стать причиной нового заболевания. Суперинфекции могут быть эндогенными и экзогенными. Эндогенную инфекцию чаще всего вызывают стафилококки, синегнойная и кишечная палочки, протей, анаэробы. Экзогенные суперинфекции обусловлены вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов того же вида, что и возбудитель первоначальной болезни (например, развитие кандидамикоза или аспергиллёза). При суперинфекции чаще всего происходит поражение слизистой оболочки кишечника, в некоторых случаях заканчивающееся перфорацией слизистой в результате некротизирующего действия грибов, перитонитом и гибелью больного. Реже развиваются висцеральные формы, протекающее с атипичной клинической картиной. Например, кандидамикозное поражение лёгких протекает чаще всего по типу интерстициальной пневмонии с затяжным течением, трудно диагностируемой рентгенологически. Нередко возникает кандидамикозный сепсис, который практически всегда заканчивается смертью больного. Другой пример суперинфекции - развитие аспергиллёза у ослабленных пациентов на фоне хронических заболеваний крови, ЖКТ и лёгких, а также на фоне длительного приёма антибиотиков, особенно тетрациклина. При этом поражаются кожные покровы и многие внутренние органы, что проявляется разнообразной клинической симптоматикой.

Псевдомембранозный колит - одно из тяжёлых осложнений лекарственной терапии клиндамицином, линкомицином или тетрациклином, в патогенезе которого большую роль играют аутоиммунные процессы и токсическое поражение. Это осложнение в 50% случаев заканчивается летальным исходом.

При применении бактерицидных противомикробных ЛС в больших дозах возможно развитие реакции бактериолиза Яриша-Герсгей- мера, которая характеризуется быстрым ухудшением состояния пациента или кратковременным нарастанием симптомов соответствующей патологии. Патогенез этого состояния обусловлен быстрым распадом микробных клеток и высвобождением значительного количества эндотоксинов. К микроорганизмам, способным продуцировать активные токсины, можно отнести сальмонеллы, спирохеты, некоторые штаммы кишечной и синегнойной палочек, протей. Для профилактики реакции бактериолиза необходимо правильно применять ЛС, включая использование средств интенсивной патогенетической терапии.

Антибактериальные ЛС оказывают неблагоприятное воздействие и на иммунную систему. Их влияние на иммуногенез зависит от дозы, способа введения и длительности применения. Введённые перорально ЛС в терапевтических дозах оказывают незначительное влияние на иммунитет. В то же время применение этих ЛС (например, хлорамфеникола) в высоких дозах в течение длительного времени приводит к угнетению гуморального иммунитета (снижение количества В-лимфоцитов, угнетение пролиферативной их активности за счёт слабого антигенного раздражения), уменьшение активности фагоцитоза. Данный факт ещё раз доказывает необходимость правильно использовать ЛС.

Синдром отмены, как правило, возникает при внезапном прекращении приёма ЛС. Например, отмена хинидина может привести к тяжёлым аритмиям, антиангинальных ЛС - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболическим осложнениям.

4.6. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Аллергические реакции, по данным разных авторов, составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов. Аллергия - это изменённый иммунный ответ, проявляющийся в развитии специфической гиперчувствительности организма к чужеродным веществам (аллергенам) в результате их предшествовавшего контакта. Она, как правило, не развивается при первом приёме ЛС. Исключение составляют случаи развития аллергии на ЛС, имеющие перекрёстные аллергические реакции с другими средствами, которые уже ранее использовались пациентами.

Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные (табл. 4-1). Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных повреждающих факторов, в результате чего возникает комплекс из собственных клеток и чужеродных веществ не антигенной природы.

Таблица 4-1. Классификация экзогенных аллергенов

Аллергические реакции характеризуются фазовым течением и наличием периода сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации. Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней от момента первичного попадания аллергена и сохраняется значительное время. Длительность сенсибилизации определяется природой аллергена, его дозой, способом проникновения в организм, длительностью воздействия, а также состоянием иммунной реактивности организма. Разрешение аллергической реакции развивается в ответ на повторное попадание либо того же аллергена, либо близкого аллергена, способного сохраняться в организме более 2 нед. Различают разрешение немедленного (развитие от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного типа (развитие в течение 24-48 ч). При десенсибилизации реактивность организма возвращается к нормальной спонтанно - в результате устранения воздействия аллергена либо искусственно - после курсов введения аллергена в микродозах.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение ЛС, наследственная предрасположенность, а также такие заболевания, как бронхиальная астма, поллиноз, грибковые заболевания, пищевая аллергия.

Аллергические реакции могут вызвать любые ЛС, включая глюкокортикоиды. Такие иммуногены, как вакцины, сыворотки, декстраны, инсулин, - полноценные антигены, запускающие образование антител. Другие же средства (низкомолекулярные соединения - гаптены) приобретают антигенные свойства только после соединения с белками. ЛС могут приобретать антигенные свойства при хранении (в результате трансформации), а также в процессе метаболизма (например, ЛС с пиримидиновым ядром - витамины группы В, фенотиазин*). Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие радикальные

NH 2 - и Cl-группы, связанные с бензольным кольцом, например прокаин (новокаин*), хлорамфеникол (синтомицин*), аминосалициловая кислота (ПАСК*). Риск развития лекарственной аллергии минимален при энтеральном, максимален - при внутривенном приёме ЛС.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

В основе гиперчувствительности немедленного типа лежит гуморальный иммунный ответ. Гиперчувствительность немедленного типа подразделяют на три подтипа.

I подтип - медиаторный (анафилактический)

Развивается на экзогенные антигены (лекарственные, пыльцевые, пищевые, бактериальные антигены при парентеральном, ингаляционном и алиментарном путях проникновения в организм). В этом случае на антиген вырабатываются антитела класса IgE, транспортируемые в шоковый орган, в который попал аллерген, где и происходит активация тучных клеток и базофилов, и развивается реакция гиперреактивности. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в три фазы:

Иммунологическая - образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран;

Биохимическая - дегрануляция тучных клеток и базофилов, выделение биогенных аминов и медиаторов (гистамин, сеторонин, кинины и др.).

Патофизиологическая - воздействие медиаторов на миоциты, эндотелий, нервные клетки.

Этот тип гиперчувствительности немедленного типа чаще всего вызывают бензилпенициллин, стрептомицин, прокаин (новокаин *), витамин В 1 , сыворотки и вакцины. Клинически он проявляется анафилаксией или атопической реакцией. Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, резким падением АД, удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами. При развитии анафилактического шока пациент теряет сознание.

Атопическая реакция развивается при наследственной предрасположенности и проявляется:

Бронхиальной астмой;

Крапивницей - появлением эритемы и зудящих волдырей розового цвета;

Сенной лихорадкой - аллергическим ринитом, чаще развивающимся на пыльцевые аллергены и носящим название поллиноза;

Ангионевротическим отёком Квинке - отёком кожи и подкожной жировой клетчатки, иногда распространяющимся на мышцы;

Детской экземой, развивающейся на пищевые аллергены.

ЛС, характеризующиеся высоким риском инициирования анафилактической или анафилактоидной реакции, и механизмы их развития представлены в табл. 4-2.

Таблица 4-2. Лекарственные средства, характеризующиеся высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции, и механизмы их развития

Механизм развития
IgE-опосредованный	Антибиотики пециллинового ряда Цефалоспорины Альбумин Адъюванты к лекарственным веществам Бензодиазепины Сукцинилхолин
Активация системы комплемента	Рентгеноконтрастные вещества Декстраны Протамина сульфат Пропанидид
Опосредованный выбросом гистамина	Декстраны Рентгеноконтрастные вещества Альбумин Маннитол Полимиксин В Тиопентал-натрий Протамина сульфат Тубокурарина хлорида
Иные механизмы	Протеиновые фракции плазмы Местные анестетики НПВС

II подтип - цитотоксический

Развивается на химические вещества, клеточные мембраны, некоторые неклеточные структуры. После присоединения этих структур поверхность шоковых клеток (клеток крови, эндотелиоцитов, гепатоцитов, эпителиоцитов почек) распознаётся собственной иммунной системой как чужеродная по антигенному составу, в результате чего инициируется образование IgG, разрушающего эти клетки. Этот тип аллергии лежит в основе развития лейко-, тромбоцитопении, аутоим-

мунной гемолитической анемии (например, при использовании метилдопы), постгемотрансфузионных осложнений. К ЛС, вызывающим данный тип гиперчувствительности немедленного типа, относятся хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины. Цитотоксическая реакция лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при использовании прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. При этом возникает лихорадка, снижается масса тела, поражается опорно-двигательный аппарат, в процесс вовлекаются лёгкие и плевра (более чем в 50% случаев), печень, иногда - почки (при этом развивается гломерулонефрит), сосуды (при этом возникает васкулит). Практически всегда при лекарственной волчанке развиваются гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, а также лимфаденопатия. Основными серологическими критериями диагноза лекарственной волчанки считают обнаружение антител к гистонам ядра (99% случаев) и отсутствие антител к ДНК, что отличает её от системной красной волчанки. Симптомы лекарственной волчанки и серологические проявления развиваются в среднем через год от начала терапии вышеуказанными ЛС и проходят самопроизвольно в течение 4-6 нед после отмены. Антинуклеарные антитела сохраняются ещё в течение 6-12 мес.

III подтип - иммунокомплексный

Развивается при недостаточной фагоцитарной активности и введении высоких доз аллергена. В этом случае при первом попадании аллергена в организм к нему вырабатываются антитела классов IgG и IgA. Повторно попавшие в организм аллергены соединяются с предсинтезированными антителами, при этом образуются циркулирующие иммунные комплексы. Адсорбируясь на эндотелии сосудов, циркулирующие иммунные комплексы активируют систему комплемента, особенно его С3а-, С4а- и С5а-фракции, повышающие проницаемость сосудов и индуцирующие хемотаксис нейтрофилов. Одновременно активируется кининовая система, высвобождаются активные биоамины и усиливается агрегация тромбоцитов, что вызывает развитие системного васкулита и микротромбообразование, дерматит, нефрит, альвеолит. Кроме того, иммунные комплексы повреждают многие другие ткани, вызывая болезнь иммунных комплексов:

«сывороточная болезнь 1 » (например, на введение антитимоцитарного иммуноглобулина) клинически проявляется отёком кожи,

1 Иногда «сывороточноподобные реакции» развиваются через 1-3 нед после начала приёма ЛС, они отличаются от «сывороточной болезни» отсутствием гипокомплементемии, васкулита, поражения почек.

слизистых и подкожной жировой клетчатки, повышением температуры тела, появлением высыпаний и кожного зуда, поражением суставов, лимфаденопатией, расстройством ЖКТ, слабостью, протеинурией (без признаков гломерулонефрита);

Феномен Артюса развивается при многократном локальном введении антигена в результате повреждения сосуда иммунными комплексами и развития ишемии, некроза ткани и, в конечном счёте, стерильного абсцесса;

Гломерулонефрит возникает при «осаждении» иммунных комплексов в почечном эпителии;

Ревматоидный артрит;

Системная красная волчанка;

Тиреоидит Хашимото;

Гепатит.

К ЛС, вызывающим этот тип реакции, относятся НПВС, особенно парацетомол, ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.

Гиперчувствительность замедленного типа представляет собой клеточный иммунный ответ. Она развивается на вещества гаптеновой природы, микробные и лекарственные аллергены, изменённые собственные клетки.

Гиперчувствительность замедленного типа протекает в две фазы:

Вначале происходит сенсибилизация организма, в процессе которой образуется большое количество Т-лимфоцитов;

Затем через 24-48 ч наступает фаза разрешения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают антигены и начинают синтезировать лимфокины (хемотаксический фактор, фактор торможения миграции, фактор активации макрофагов и др.), которые совместно с лизосомальными ферментами и кининами индуцируют развитие воспалительной реакции.

Клеточно-опосредованные реакции лежат в основе развития кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита.

Лекарственные аллергические побочные эффекты проявляются самыми разнообразными формами кожных реакций - от эритемы на месте введения препарата и фиксированной лекарственной сыпи до генерализованной папулёзной или везикулёзной сыпи. Особенно тяжело протекает эксфолиативный дерматит с отторжением поверхностных слоёв эпидермиса, нарушением электролитного баланса и гипопротеинемией, а также мышечной гипотрофией. Выделяют особые формы аллергических кожных реакций:

Синдром Лайелла характеризуется появлением эритематозных высыпаний, которые эволюционируют до образования булл;

Синдром Стивенса-Джонсона - тяжёлая форма экссудативной полиморфной эритемы.

Наиболее часто вызывают синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона антибактериальные ЛС (сульфаниламиды), противосудорожные ЛС, НПВС (пироксикам), аллопуринол, вакцины и сыворотки.

При токсическом эпидермальном некролизе внезапно повышается температура тела до фебрильной, на коже появляются уртикарные и эритематозные пятна, быстро превращающиеся в легко вскрывающиеся пузыри с серозным содержимым, а эпидермис отслаивается (положительный симптом Никольского). Одновременно появляются энантемы на слизистых рта и гортани, которые затем эрозируются, а также поражения слизистых оболочек глаз, дыхательных путей, глотки, пищевода, ЖКТ и мочеполового тракта. В крови обнаруживают картину лейкоза или злокачественного ретикулёза. При эрозивном эктодермозе температура тела также внезапно повышается до высоких значений, появляются кашель, головная боль, гиперемия и эрозии слизистой оболочки полости рта, которые переходят в сливающиеся язвы, покрытые грязно-серым налётом. На коже возникают эритематозные пятна, переходящие в буллёзную сливную форму экзантемы и локализующиеся преимущественно вокруг рта и на гениталиях. При диагностике обнаруживают ангину, боли в мышцах и суставах, гепато- и спленомегалию, поражение глаз и внутренних органов. В результатах анализа крови отмечают лейкоцитоз и эозинофилию. Эти два угрожающих жизни состояния требуют проведения неотложных мероприятий для их устранения.

Примером ЛС, на введение которого возможно развитие всех типов аллергических реакций, служит бензилпенициллин. Применение этого препарата может осложниться крапивницей, анафилактическим шоком, гемолитической анемией, развитием сывороточной болезни и контактного дерматита на месте введения.

Для каждого ЛС существует свой индекс сенсибилизации, который варьирует от 1-3% у бензилпенициллина до 90% у фенитоина (дифенин *). Большие дозы, частота и кратность применения, различного рода добавки (эмульгаторы, растворители), формы пролонгированного действия значительно повышают частоту сенсибилизации организма к вводимому ЛС.

Факторы, предрасполагающие к развитию аллергических реакций:

Переходный возраст;

Беременность;

Менструации;

Климакс;

Воздействие солнечной радиации;

Эмоциональные стрессы;

Генетическая предрасположенность - маркёрами лекарственной аллергии считают антигены HLA В40 и Сw1, а также гаплотипы А2В40 и А3В40 (например, у лиц с фенотипом HLA Cw3 или гаплотипом А2В17 повышен риск развития аллергии на антибиотики, а наличие HLA D7 или гаплотипа А9В7 ассоциировано с развитием поливалентной лекарственной непереносимости).

У 78-80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выздоровлением, и только в 10-12% случаев она принимает хроническое течение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита или интерстициального нефрита. В 0,005% случаев аллергическая реакция приводит к летальному исходу, наиболее частыми причинами которого становятся анафилактический шок, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит и апластические анемии.

4.7. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

От истинно аллергических реакций стоит отличать псевдоаллергии, которые могут их напоминать по клиническим проявлениям. В патогенезе псевдоаллергий иммунная система не играет никакой роли. Основными патогенетическими факторами служат гистамин тучных клеток, либерин и другие медиаторы аллергических реакций при дефиците C1- компонента комплемента. К ЛС, способным вызывать реакции подобного типа, относятся йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, блокаторы нервно-мышечной передачи (миорелаксант тубокурарин*), опиоиды, коллоидные растворы для восстановления объёма циркулирующей крови, некоторые антибактериальные средства (ванкомицин, полимиксин В), комплексообразующие соединения (дефероксамин).

Выраженность псевдоаллергических реакций зависит от дозы введённых ЛС. Клинически при этих состояниях можно наблюдать возникновение крапивницы, гиперемии и кожного зуда, головной боли, снижение АД. При внутримышечном введении ЛС локально могут развиться отёк и гиперемия с кожным зудом. У пациентов с аллергической предрасположенностью могут появляться приступы удушья и заложенность носа.

Такие ЛС, как метилдопа, фентоламин, препараты раувольфии, воздействуя на холинергические рецепторы, могут вызвать отёк и гиперемию слизистой носа, а приём НПВС - бронхоспазм у пациентов с

астматической триадой за счёт нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

4.8. ИДИОСИНКРАЗИЯ

Идиосинкразия - генетически обусловленная патологическая реакция на определённые ЛС. Патологическая реакция проявляется повышенной чувствительностью к определённому средству и сильным и/или продолжительным эффектом. В основе идиосинкразических реакций лежат генетически детерминированные дефекты ферментных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, противомалярийные препараты, или появление метгемоглобинемии при приёме препаратов нитроглицерина больными с дефицитом метгемоглобинредуктазы. К такому же типу реакций можно отнести появление почечной экскреции пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы, а также развитие приступа печёночной порфирии за счёт индукции синтетазы аминолевулиновой кислоты барбитуратами. Наследственная недостаточность холинэстеразы сыворотки крови объясняет тот факт, что эффект миорелаксанта суксаметония йодида (дитилин *) увеличивается с 5 мин (в норме) до 2-3 ч. При дефиците глюкуронилтрансферазы у детей не следует использовать хлорамфеникол в связи с возможностью развития синдрома Грэя (метеоризм, диарея, рвота, цианоз, нарушение кровообращения).

4.9. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Лекарственная зависимость - особое психическое и физическое состояние, сопровождающееся определёнными реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённых ЛС. Пациент употребляет препарат для того, чтобы испытать его действие на психику, а иногда - чтобы избежать неприятных симптомов, обусловленных прекращением приёма этого ЛС.

Развитие синдрома зависимости от психотропных ЛС, очевидно, происходит путём формирования определённых условнорефлекторных связей и обусловлено влиянием препарата на некоторые нейромедиаторные и биохимические процессы, протекающие в ЦНС. Не исключено также, что в развитии зависимости от анальгетиков группы морфина

определённую роль играет влияние этих веществ на систему опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов).

Синдром психической зависимости - состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приёме какоголибо психотропного вещества для того, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении приёма. Этот синдром протекает без признаков абстиненции.

Синдром физической зависимости - состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Этот синдром возникает при приёме лекарственных препаратов, обладающих наркотическим эффектом. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под понятием «лекарственная зависимость» следует подразумевать психическое, а иногда и физическое состояние, возникающее в результате взаимодействия между живым организмом и ЛС и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать ЛС на постоянной или периодической основе для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма ЛС. Человек может испытывать зависимость больше чем от одного ЛС. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме ЛС, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию.

4.10. ДИАГНОСТИКА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Для диагностики побочных эффектов ЛС необходимо провести ряд мероприятий.

Установить факт приёма пациентом медикаментозных средств (в том числе, ЛС безрецептурного отпуска, трав, оральных контрацептивов).

Установить связь между побочным эффектом и ЛС:

По времени приёма ЛС и времени появления побочной реакции;

По соответствию типа побочной реакции фармакологическому действию ЛС;

По частоте появления данного побочного эффекта в популяции, в том числе и от предполагаемого ЛС;

По концентрации «подозреваемого» ЛС или его метаболитов в плазме крови;

По реакции на провокационные тесты с «подозреваемым» ЛС (препарат вначале отменяют, а затем дают вновь);

По результатам patch-теста (контактный тест) при разных типах гиперчувствительности;

По данным кожной биопсии при неясной кожной сыпи (в некоторых случаях);

По реакции на кожные тесты 1 . Диагностические тесты.

Общие лабораторные тесты при органоспецифических поражениях (например, определение концентрации транспептидаз в крови при поражении печени).

Биохимические и иммунологические маркёры активации иммунобиологического ответа:

■ определение концентрации общего гемолитического компонента и антинуклеарных антител при лекарственной волчанке;

■ обнаружение метаболитов гистамина в собранной за сутки моче при анафилаксии;

■ определение содержания триптазы 2 - маркёра активации тучных клеток;

■ тест трансформации лимфоцитов.

К сожалению, не существует тестов, которые могли бы однозначно подтвердить или опровергнуть побочную реакцию.

4.11. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Предупреждение побочных эффектов основано на знании фармакокинетики, фармакодинамики и принципов взаимодействия ЛС. Особую роль в обеспечении безопасности фармакотерапии отводят

1 Применяют при реакциях немедленного типа на полипептиды - антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу. В меньшей степени применимы при исследовании низкомолекулярных веществ (пенициллин), так как для них не идентифицированы иммуногенные детерминанты. Положительный результат кожного теста свидетельствует о наличии специфических антител класса IgE. Отрицательный результат свидетельствует либо об отсутствии специфических антител класса IgE, либо о неспецифичности тестового реагента.

2 Триптаза существует в α- и β-форме. Повышенная концентрация α-формы указывает на системный мастоцитоз (увеличение количества тучных клеток), а увеличение концентрации β-формы свидетельствует об активации тучных клеток при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Предпочтительно определять концентрацию триптазы, а не гистамина, который существует минуты. Для определения концентрации триптазы рекомендуют брать пробы крови в течение 1-2 ч от момента развития анафилаксии (Т 1 / 2 триптазы составляет около 2 ч). Нормальные показатели концентрации триптазы <1 мкг/л, в то время как содержание >1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, а >5 мкг/л - о системной анафилаксии.

фармакогенетике, так как фармакогенетические исследования позволяют дифференцированно подходить к выбору ЛС, что способствует повышению безопасности.

В основу стратегии борьбы с нежелательными лекарственными реакциями положены следующие направления:

Создание ЛС с максимально селективным действием;

Замена в медицинской практике средств с узким диапазоном терапевтической концентрации более безопасными препаратами;

Разработка методов оптимизации режимов дозирования - применение длительно действующих препаратов, лекарственных форм с медленным высвобождением, использование специальных средств доставки, позволяющих проникать исключительно в «целевой» орган.

В случае развития побочных эффектов лечебная тактика прежде всего включает отмену ЛС. Если препарат отменить невозможно, необходимо снизить его дозу, провести десенсибилизацию и симптоматическое лечение.

Чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов ЛС, следует учитывать:

Принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты;

Возрастные и антропометрические характеристики пациентов;

Функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС;

Наличие сопутствующих заболеваний;

Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке увеличивается скорость выведения ЛС), характер питания (у вегетарианцев снижена скорость биотрансформации ЛС), вредные привычки (курение ускоряет метаболизм некоторых ЛС).

4.12. СЛУЖБА КОНТРОЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ В РОССИИ

История создания службы фармакологического надзора в России начинается с организации Минздравом СССР отдела учёта, систематизации и экспресс-информации о побочном действии ЛС в 1969 г. В 1973 г. он был утверждён в качестве Всесоюзного организационно-методического центра по изучению побочных действий ЛС.

Согласно приказу МЗ РФ? 114 от 14.04.1997 г., 01.05.1997 г. был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Министерства здравоохранения РФ, а также ряд региональных цен-

тров по регистрации побочных действий лекарств, которых к настоящему моменту насчитывают около тридцати. Благодаря активности сотрудников региональных центров получено небольшое количество первых спонтанных сообщений, которые Федеральный центр направил в сотрудничающий Центр ВОЗ по мониторингу лекарств (г. Упсала, Швеция). Благодаря рекомендациям последнего, 02.12.1997 г. Россию приняли 48-м членом Международной программы ВОЗ по мониторингу лекарств. В июле 1998 г. Федеральный центр преобразовали в Научно-практический центр по контролю побочных действий ЛС (НПЦ КПДЛ). В июле 1999 г. в России создан Научный центр экспертизы и государственного контроля ЛС (НЦ ЭГКЛС), НПЦ КПДЛ преобразован в подразделение НЦ ЭГКЛС, а работу по безопасности координировал отдел токсикологии и изучения побочных действий лекарств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств НЦ ЭГКЛС, который стал играть роль федерального центра РФ по изучению побочного действия лекарств, информирующего Центр ВОЗ, сотрудничающего с национальными центрами в 52 странах мира. Юридические основы контроля безопасности лекарств в нашей стране заложены в принятом Федеральном законе от 05.06.1998 г. ? 86-ФЗ «О лекарственных средствах».

После ряда преобразований ответственность за работу, связанную с мониторингом лекарств, возложена на Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.

4.13. МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Мониторинг лекарственных осложнений проводят различными методами, предпочтение конкретному из них отдают в зависимости от специфики каждого региона. Наиболее универсальными считают постмаркетинговые исследования, активное мониторирование стационаров и метод спонтанных сообщений. В России принята официальная форма извещения о развитии побочных эффектов (табл. 4-3). Менее популярными, но не менее результативными, считают рецептурный мониторинг, литературные метаанализы, анализ единичных описанных в литературе случаев, сравнительные исследования и др.

Основной метод Федерального центра - метод спонтанных сообщений. Он заключается в добровольном информировании практикующими врачами о предполагаемом побочном действии лекарств. Сообщения предоставляют на единой форме бланка- извещения о побочных эффектах, содержащей необходимую информацию для верификации спонтанных сообщений. К сожале-

нию, у данного метода есть ряд недостатков: низкий показатель регистрации побочных эффектов (не более 2% от общего числа лекарственных осложнений), а также личное предубеждение сообщающего. Этот метод в России наиболее широко распространён.

Постмаркетинговые клинические исследования, как правило, проводят по инициативе фирм-производителей. Изучение безопасности при их проведении чрезвычайно редко становится основной задачей исследования, но, как правило, её оценивают в соответствии с требованиями качественной клинической практики (GCP). Этот метод даёт возможность определить встречаемость побочных реакций, но он позволяет лишь эпизодически выявлять редкие побочные реакции.

Активный мониторинг стационара проводят в форме ретроспективного и перспективного анализа. Такое исследование предполагает сбор демографических, социальных и медицинских данных и выявление всех побочных реакций. Эта методика довольно дорогостоящая, требует привлечения специалиста - клинического фармаколога, отнимает весьма много времени для работы с архивом или врачом. Этот метод позволяет оценить частоту развития лекарственных осложнений, а также зависимость от длительности проведения мониторинга. Полученные в ходе такого анализа данные применимы только в конкретном лечебно-профилактическом учреждении.

Суть рецептурного мониторинга заключается в сопоставлении числовой и качественной характеристики развившейся побочной реакции с количеством назначений ЛС по выписанным рецептам. Этот метод незаменим в случае, когда в сжатые сроки необходимо выявить побочные реакции конкретного препарата, а также когда необходимо выявить осложнения, возникающие при приёме новых лекарств.

Метаанализ - статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований и используемый для оценки фармакоэпидемиологических данных безопасности лекарств. Это самый простой и дешёвый метод, который широко распро- странён за рубежом.

Анализ единичных клинических случаев, описанных в медицинской печати, не представляет полной информации, а служит лишь дополнением к проведённым исследованиям в случае выяснения причинности побочной реакции.

Так, согласно данным, полученным в ходе анализа спонтанных сообщений (их около 2,5 тыс.), поступивших в большинстве случаев от медицинских работников, максимальное число ошибок (около

75%) допущено врачами при комбинированной терапии в результате полипрагмазии. В 20% случаев, описанных в сообщениях, больные получали 12 лекарственных препаратов одномоментно, примерно в 41% - 8 ЛС. Другими причинами развития побочных реакций и нежелательных эффектов были недооценка сопутствующих заболеваний и неправильная дозировка ЛС. Более чем в 70% случаев побочные нежелательные эффекты можно было предупредить.