Одиночные опухолевые клетки при распространяются несколькими способами - гематогенным (по кровеносному руслу) и лимфогенным (по лимфатическим путям). Они выявляются уже на ранних стадиях опухолевого процесса, однако, возможности иммунной системы организма позволяют предотвратить размножение опухолевых клеток за пределами молочной железы и образование метастатических очагов. Истощение иммунной системы при развитии рака или в случае подавления иммунной системы агрессивными видами опухолевых клеток. Быстрое рост метастазов и увеличение их числа наблюдается при агрессивных формах рака молочной железы.
Способность рака молочной железы к метастазированию определяется экспрессией клетками опухоли белков ErbB-2. При проведении иммуногистохимического анализа из биоптата молочной железы можно определить экспрессию этого белка и подтвердить агрессивность заболевания на ранней стадии еще до выявления метастазов.
Выявленный при сцинтиграфии или ПЭТ-КТ метастаз свидетельствует о том, что клетки новообразования по кровотоку распространились на другие органы и ткани (печень, головной мозг, кости и лёгкие). Метастазы рака груди могут быть обнаружены и в самом начале развития опухоли, и после её рецидива. Особенностью опухоли молочной железы является возможность метастазов длительно сохраняться в дремлющем (латентном) состоянии, которые могут «спать» в течение 7-10 лет после радикального удаления первичной опухоли, а затем под действием различных провоцирующих факторов выявляться.
Основные пути метастазирования рака груди
Лимфогенные метастазы при раке молочной железы выявляются в регионарных (ближайших) лимфатических узлах - передних грудных, подмышечных, под- и надключичных, окологрудинных. Гематогенные метастазы обнаруживаются чаще в губчатых костях, легких, cпинном мозге, почках, печени. - губчатые кости, головной или спинной мозг, а также печень. Попадание опухолевых клеток в каждый из этих органов и увеличение опухолевого островка до размеров метастаза сопровождается следующими клиническими проявлениями.
Губчатые кости скелета: как правило, наблюдаются: боль в спине (позвонках), костях таза или крупных суставах (коленных, тазобедренных), которая стабильно нарастает более 2 – 3 недель. В случае поражения позвоноков (чаще поясничных) имеет место так называемая корешковая симптоматика, обусловленная сдавлением спинно-мозговых нервов – появляется онемение или слабость в конечностях, нарушается физиологическая активность кишечника и мочевого пузыря c развитием недержание мочи и кала и т.д.
Головной мозг: самым частым симптомом является головная боль, таже очень часто развивается общая и мышечная слабость в ногах или руках, могут возникать нарушения зрения по типу выпадения полей зрения или двоения в глазах. Нередки при поражении головного мозга психологические нарушения, снижение уровня сознания, судороги.
Легкие: у большинства пациенток наблюдается непроходящий кашель, как продуктивный (с мокротой), так и без таковой. По мере прогрессирования заболевания и уменьшения эффективно работающей легочной ткани развивается одышка при небольшой нагрузке, усиливающаяся до одышки в покое.
Печень: наличие метастазов сопровождается длительная боль в животе, вздутием и чувством тяжести; по мере прогрессирования поражения и уменьшения объема функционирующей ткани печени развивается желтуха, наблюдается стойкое снижение массы тела.
Метастазы рака груди: основные методы диагностики.
Если вторичный очаг развился в одном месте, то вполне вероятно, что он возникнет где-нибудь ещё. При этом новообразование может быть настолько маленьким, что пациентка его даже не ощущает.
Поиск метастазов проводится при подозрении на рецидив рака груди после ранее проведенного исследования, или в процессе окончательной диагностики рака молочной железы после его первичного выявления. Одним из первичных методов диагностики при поиске метастаза является определение уровня онкомаркеров, специфических для рака груди - CEA, CA15-3, CA 27-29.
Учитывая большую обследованную площадь тела, при поиске местазов в кости проводят cцинтиграфию костной системы, которая при одиночных подозрительных узлах может быть дополнена прицельным рентгеновским исследованием подозрительных участков.
Также используются классические методы диагностики, включая УЗИ органов брюшной полости, МРТ спинного и головного мозга, Компьютерная томография грудной клетки, живота, таза или головного мозга, а также ПЭТ-КТ.
Метастазы рака груди. Какие применяют методы лечения?
Лечение метастазов условно подразделяется на 3 типа:
- местную (локальную) терапию, целью которой является уничтожение метастазов;
- системную терапию, направленную на обезвреживание злокачественных клеток за пределами вторичных очагов;
- обезболивающие препараты.
Системная включает в себя гормоно- и химиотерапию, другие новые методы (в том числе и дополнительные). Результат от её применения появляется не сразу, а на метастазы нужно быстрое воздействие, чтобы предупредить их негативное влияние на спинной и головной мозг, костную ткань. Поэтому важно сочетание вышеперечисленных методов с лучевой терапией.
При локальной используют методы: лучевую терапию, стероидные препараты, оперативное вмешательство (для восстановления целостности костей и устранения сдавливания тканей).
В ожидании действия от применения системной терапии назначают обезболивающие средства. Вторичные очаги негативно влияют на определённые органы, для облегчения применяют местное лечение. При поражении костной ткани назначаются лекарственные средства для её восстановления.
Лечение метастатического рака печени является одной из наиболее благодатных отраслей онкологии. Даже во врачебной среде укоренилось предубеждение, что наличие одиночных метастазов в печени означает полную бесперспективность лечения и немедленную смерть. Современные методы малоинвазивного лечения позволяют полностью убрать метастазы и сохранить нормальную функцию печени на несколько лет. С этой целью используются такие методики, как экономная резекция печени во время открытой операции, а также РЧА - чрезкожная чрезпеченочная радиочастотная аблация печени, а также с помощью метода плазмохирургии на аппарат PlasmaJet.
Хирургическое лечение заменяется на системную химиотерапию при множественных узлах или метастазах больших размеров и сложной формы, затрагивающей несколько сегментов печени.
Когда можно ожидать наилучших результатов от лечения?
Максимально удаётся продлить жизнь, её качество (облегчение проявлений вторичных очагов заболевания и увеличение периода ремиссии с минимальными побочными эффектами):- при не распространении опухоли на такие важные органы как лёгкие, головной мозг и печень;
- при поражении вторичными очагами не более 3-х органов или областей организма;
- если клетки метастатического новообразования обладают гормональными рецепторами;
- если присутствует реакция опухоли на проведение гормоно- и химиотерапии;
- если ещё не все методы лечения были использованы.
Если лечить метастазы при раке молочной железы, сколько ещё можно прожить?
Правильно подобранная терапия позволяет продлить жизнь женщинам с метастатическим раком uhelb на 3-5 лет, обеспечив 85-90% пятилетнюю выживаемость и очень высокое качество жизни. В большинстве стран Западной Европы данный показатель составляет около 7-12 лет.Сколько времени пациентка проживёт с тем или иным метастазом, точно сказать никто не сможет, что связано с индивидуальными особенностями организма, стадией заболевания и его распространением. Одним удаётся продлить жизнь на десятилетие (и даже более), а другим – всего лишь на несколько лет.
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях - это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?
Генеральный спонсор конкурса - компания «Диаэм» : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр .
«Книжный» спонсор конкурса - «Альпина нон-фикшн »
Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.
Рак молочной железы и кость
Рак молочной железы - злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев .
Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.
Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов . Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость . Она - преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ .
На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию .
Кость - это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты , которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты , обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты , поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle ) ремоделирования костей .
Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты . Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами . Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.
Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости .
Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду .
Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle ).
При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.
Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .
Про влияние рака на иммунную систему можно прочитать в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет » .
Добродетельный цикл
Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости .
Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя - остеоциты неподвижны; 2) фаза активации - дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции - разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии - дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования - остеобласты создают и минерализуют кость.
Остеокласты - фагоциты для кости - дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость-остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.
Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты - гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.
Развитие зрелых остеокластов - это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL , так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL - цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов .
Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.
Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) - цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK-RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK-RANKL-OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.
Что же происходит при метастазировании?
Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).
О том, как микроокружение влияет на опухоль, можно прочитать в статье « » .
Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки ), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка ). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка ).
Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные . Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости - разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.
Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное .
В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.
В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11 , которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL .
Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей .
Роль остеокластов
Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций - это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли .
При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость , .
Роль остеобластов
Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.
Первый этап дифференцировки представлен пре остеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов . Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз , . Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости , .
В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 , моноцитарный хемотаксический белок , фактор некроза опухоли α , макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.
Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез - формирование новых микрососудов для питания опухоли . В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .
О том, что такое апоптоз, читайте в другой статье на «Биомолекуле»: « » .
Гибель остеобластов - это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза . Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.
Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования . Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.
Роль остеоцитов
Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.
Остеоциты - важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы .
Терапевтические стратегии
Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение .
Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% - с трижды негативным РМЖ .
Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев .
В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза .
До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза .
Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:
- типа и локализации первичной опухоли;
- количества и расположения вторичных опухолей в кости;
- наличия метастазов в других органах;
- возраста и общего состояния больного;
- предыдущего лечения;
- побочных эффектов.
В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:
Системная терапия
Системная терапия включает в себя гормональную терапию , химиотерапию и таргетную терапию .
Гормональная терапия
Гормональная, или эндокринная, терапия - основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.
Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь - нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников , чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз .
Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент - может, через несколько месяцев или лет - гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.
Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей .
Химиотерапия
Химиотерапия - это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать .
Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил , капецитабин или метотрексат , попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.
На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. .
Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.
Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным - поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP ) .
Таргетная терапия
Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия - активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.
Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.
Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6 . Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб , палбоциклиб , абемациклиб . Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.
Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR .
Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы , такие как лапатиниб .
Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия - это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.
Есть два способа действия: усиление иммунной системы , чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки . Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.
Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2 , который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб .
Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит .
Местная терапия
Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба , лучевую терапию и хирургические вмешательства . Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.
Бисфосфонаты - это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.
Рисунок 9. Формула бисфосфоната
Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства .
Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости .
Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией . Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина . Их применение, в особенности золедроновой кислоты , повышает риск остеонекроза челюстей .
Лучевая терапия
У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений .
Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.
Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость .
Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты . Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость , . В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.
Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.
К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов.
Хирургия
Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него - патологический перелом . С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.
Иммунотерапия
Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.
Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.
Деноcумаб - человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL-RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости .
На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания .
Будущие направления
Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К , TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. , . Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей . Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.
Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение , .
Таким образом, РМЖ с метастазами в костях - это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака - сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.
Рак молочной железы с семейной историей ;Метастатический рак молочной железы также называют вторичным. По другой классификации это четвертая стадия онкологии, которая характеризуется разрастанием за пределы первично пораженного органа. Далее о том, как протекает рак молочной железы — метастазы и их развитие, особенности онкологии на 4 стадии, опасность для здоровья и шансы на выздоровление.
Главный признак метастатической формы – отдаленные метастазы, которые распространяются в другие органы. Важно не путать этот тип рака с третьей стадией, когда метастазы расположены рядом с опухолью, в регионарных лимфатических узлах, и не поражают другие системы организма.
Метастазы могут образоваться как при развитии опухоли, так и при рецидиве, после терапии. Они проникают в различные органы и ткани, давая обширную симптоматику. Лечение метастазов сочетают с комплексной терапией первопричины рака – опухоли.
Чтобы понять, как победить метастазирование рака молочной железы (сокращенно называют МРМЖ), нужно понять, как и почему образуются метастазы. На первой стадии онкологии образуется раковая опухоль. Сначала клетки делятся внутри опухоли. Затем злокачественный процесс распространяется в лимфатические узлы. К концу третьей стадии измененные клетки разносятся с током крови и лимфы по всему организму.
Пока клетки находятся в кровотоке или лимфатических протоках, они массированно погибают. Но некоторые могут остаться в каких-либо органах и тканях. Сначала они практически не проявляют себя. Затем начинают делиться и образуют метастазы. Ученые не могут ответить на вопрос, почему клетки долгое время остаются неактивными и что провоцирует их рост и развитие. В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных этой теме, однако врачам приходится работать на уровне предположений и теорий.
Где образуются метастазы
В первую очередь это зависит от того, как распространяется большая часть злокачественных клеток. Если они передвигаются к организму с током лимфы, то метастазы образуются в лимфоузлах, обычно регионарных, расположенных рядом с опухолью. В случае рака груди это подмышечные лимфатические узлы. Могут поражаться узлы шеи, средостения.
Клетки, которые попадают в кровоток, оседают в:
- В костях.
- Печени и реже почках.
- Метастазы в легких также часто обнаруживают при раке молочной железы.
- Головной мозг. Головной мозг хорошо защищен от вторжения чужеродных агентов, но иногда раковые клетки все же его поражают.
Отмечена связь между особенностями развития опухоли и метастазами. Так, гормонозависимый рак обычно дает метастазы в кости и легкие, а другие типы рака молочной железы могут давать метастазы в печень и головной мозг.
Обычно метастазы образуются в большом количестве и диагностируются все в одном органе или в разных. Одиночный метастаз называют солитарным, это наиболее благоприятный вариант развития онкологии.
Симптомы заболевания
Симптомы зависят от типа онкологии и от локализации метастазов . Выделяют общие симптомы и локальные.
К общим относят признаки, характерные для любой онкологии:
- Потеря аппетита.
- Слабость и усталость, хронический упадок сил.
- Снижение активности умственной и физической.
Эти симптомы не учитывают при диагностике, так как они характерны для множества других заболеваний. Такими же проявления сопровождаются банальные грипп и простуда. Гораздо больше информации врачу дают локальные симптомы, боли и дискомфорт, локализованные в области определенных органов.
Симптомы, которые зависят от поражения различных органов:
- Если поражены лимфатические узлы – под кожей прощупываются плотные и безболезненные уплотнения. Лимфоузлы постоянно увеличены. Если онкология распространяется в сторону подмышечных или паховых лимфоузлов, отекают соответственно руки и ноги.
- Распространение онкологии в кости характеризуется явной болью. Возможна ломкость костей, частые трещины и переломы. Однако такие проявления характерны для больных, которые не получают должное лечение. При потере костями кальция пациенты испытывают тошноту, усталость, жажду, запоры и нарушения сознания.
- При распространении рака в печень наблюдается общее снижение тонуса, постоянная усталость. Возможна увеличенная печень, дискомфорт с правой стороны живота, потеря аппетита и тошнота.
- Если рак проникает в легкие – затрудненное дыхание, одышка без видимых причин, сухой кашель.
- Метастазы головного мозга проявляются головной болью, нарушением памяти, нетипичным для больного поведением. В случае с головным мозгом симптоматика сильно зависит от того, какой отдел мозга оказался поражен.
Учитывая, что онкология дает обширный перечень разных симптомов, вся современная диагностика основывается на точных инструментальных исследованиях.
Диагностика
Обследование проводится с применением целого комплекса современных методов. При обследовании важно выяснить, насколько поражены внутренние органы, как развивается первичная опухоль, как разрастаются метастазы. Диагностику назначают по результатам первичного осмотра и опроса. Если диагностирован рак на 4 стадии, то применяют также компьютерную томографию всего организма, чтобы обнаружить все очаги поражения.
Основные методы диагностики:
- Сканирование костей. Применяют если метастазы рака груди проявляются симптомами, характерными для поражения костей.
- Различные лабораторные анализы крови, которые позволяют выяснить функциональное состояние печени и почек.
- Ультразвуковые или компьютерно-томографические обследования пораженных органов.
- Рентгенография при поражении легких.
- МРТ для метастазов в головном мозге.
Для выявления мелких бессимптомных очагов поражения есть новый метод – ПЭТ-КТ. Это позитронно-эмиссионная компьютерная томография, которая показывает все, что не видно при других инструментальных исследованиях. Позволяет обнаружить самые мелкие метастазы молочной железы.
Кроме вышеперечисленного часто назначают биопсию, чтобы выявить характер роста клеток и на его основе составить прогноз. Все диагностические методы имеют большое значение для выбора тактики лечения.
Лечение рака
Еще совсем недавно метастазы молочной железы не поддавались лечению. Сейчас есть статистика, которая показывает, что определенный процент больных на 4 стадии успешно излечиваются. Конечно, современные методы лечения далеки от идеальных, но в последние 20 лет идет активный прогресс в этой области.
Суть лечения заключается в попытке получить контроль над опухолью, не нанеся вреда и без того ослабленному организму. В этом состоит существенное отличие от терапии ранних стадий, когда назначается максимально агрессивное лечение. Лечить раковый очаг, распространившийся за пределы первичной опухоли сложно, поэтому врачи пытаются продлить жизнь и повысить ее качество, а не уничтожить все раковые клетки.
Используют такие методы лечения:
- Лучевая терапия. Активно применяется для применения метастатического рака, особенно с поражением костей и головного мозга.
- Терапия гормонами. Назначается по показаниям, то есть при наличии гормонозависимых опухолей. В настоящее время применяются довольно эффективные препараты с минимальным количеством побочных эффектов. Позволяют контролировать разрастание метастазов и значительно тормозят рост опухоли.
- Лечение метастаз герцептином. Это вещество, которое часто применяется при раке молочной железы. Каждый четвертый случай онкологии груди – это HER2 положительный рак (такие особенности онкологии выявляют при иммуногистохимическом исследовании). Герцептин позволяет продлить жизнь при такой форме рака минимум на год.
- Химиотерапия. Старый проверенный метод. Каждый год появляются новые препараты, но они все еще остаются токсичными. Поэтому химиотерапия обычно плохо переносится. При поздних стадиях применяют не самый эффективный препарат, а препарат с минимальным количеством побочных эффектов. Это нужно, чтобы повысить качество жизни пациента.
Хирургия применяется редко и только в тех случаях, когда операция будет безопасной. Операцию могут назначить, если выявлен только один метастаз.
С каждым годом появляются все новые препараты и методы лечения, что позволяет надеяться на улучшение паллиативной помощи и появление действенных средств для максимального продления жизни. К сожалению, на полное излечение и 5-летнюю выживаемость при метастатическом раке могут рассчитывать всего 5% больных.
Рак груди – это самое распространенное онкологическое заболевание у женщин. Большое количество умерших от него объясняется тем, что очень часто эта раковая опухоль дает метастазы в различные органы. Причем на начальных этапах определить их бывает довольно сложно, поэтому лечение рака должно быть комплексным. Хирургическое вмешательство не гарантирует полного излечения. Примерно в половине случаев метастазы появляются после .
Как происходит метастазирование рака молочной железы?
Пораженные клетки могут распространяться с током лимфы, так как он хорошо развит в молочной железе. Метастазируются в таком случае ближайшие к груди лимфатические узлы – подмышечные. Или же раковые клетки разносятся по всему организму с кровью, оседают в разных органах и начинают там расти, образуя метастазы или вторичную опухоль.
Куда метастазирует рак молочной железы?
Самые распространенные места проникновения раковых клеток – подмышечные и подключичные лимфатические узлы. Иногда также метастазы после рака молочной железы бывают в губчатых костях, чаще всего бедренных, легких, спинном мозге, печени или на коже. Вторичная опухоль может появиться на позвоночнике, в головном мозге или яичниках.
Симптомы вторичных опухолейМетастазы на начальном этапе можно и не заметить сразу. Их даже тяжело обнаружить с помощью рентгена. Очень часто симптомы метастазов рака молочной железы пациенты принимают за другие заболевания. Поэтому при их появлении нужно провести полную диагностику.
Какие симптомы бывают при метастазах:
- кровотечения в легких, тогда наблюдается кашель с кровью, или кровоточит кожа в области молочной железы;
- гиперкальциемия наблюдается при метастазах в костях, при которых из них вымывается кальций;
- боли в печени, позвоночнике, костях или голове встречаются при любых метастазах;
- раковые клетки в костной ткани приводят к ее хрупкости и частым переломам;
- метастазы в головном и спином мозге приводят к болям, слабости, параличу конечностей, снижению зрения и другим нарушениям;
- вторичная опухоль в легких вызывает кашель, часто с кровью, скопление жидкости в плевральной области и одышку.
Можно ли вылечить метастический рак молочной железы?
Результат лечения зависит от многих факторов: возраста и состояния здоровья пациентки, количества метастазов, времени, прошедшего от первичного диагноза до их появления. При своевременном выявлении вторичных опухолей возможно ограничиться местным воздействием, но чаще всего положительный результат зависит от комплексно проведенного лечения.
Вся терапия при метастазах при раке молочной железы направлена на облегчение состояния пациентки, на улучшение качества и продление сроков ее жизни. В последние годы современные препараты позволяют многим женщинам полностью забыть о страшной болезни,
но для успешного излечения важно вовремя диагностировать метастазирующий рак молочной железы.
Каждый человек индивидуален, и что помогло одному пациенту, может ухудшить состояние другого. Поэтому врач должен выбирать методы лечения, ориентируясь на многие факторы. Часто приходится менять препараты и способ лечения, если не заметно улучшений. Во многих случаях лучшим выходом является хирургическое удаление опухоли, но не всегда это возможно. Тогда применяется , облучение или гормональные препараты.
Разные онкологические поражения являются одними из наиболее сложных болезней, так как на начальном этапе развития они никак не дают о себе знать, а когда недуг находится в достаточно запущенной стадии, то терапия может не дать положительного эффекта. Если рак зашел слишком далеко, он начинает осложняться. В этом случае опухоль дает метастазы, которые разлетаются по самым разным уголкам организма и провоцируют появление новых злокачественных образований. Поговорим о методах лечения метастатического рака, центр которого находится в молочной железе.
К сожалению, метастатический рак молочной железы просто невозможно вылечить полностью. Тем не менее, проведение адекватной терапии необходимо, так как она помогает справиться с разной неприятной симптоматикой, а также существенно продлить жизнь пациентки.
В том случае, если у больной нет нарушений свертывающей системы, а также декомпенсации функции почек либо печени, необходимо осуществлять химиотерапию.
Основным методом коррекции метастатического рака молочной железы принято считать проведение комплексного воздействия. Доктора сочетают использование химиопрепаратов, а также лекарств гормонотерапии. Кроме того при чувствительных формах рака целесообразно применять препараты таргетной терапии.
В большей части случаев пациенткам с подобным диагнозом рекомендуют использовать минимально токсичные методики воздействия. К таковым можно отнести проведение гормонотерапии. При этом стоит помнить, что гормональное лечение эффективно далеко не во всех случаях. Так при обнаружении негативных рецепторов к эстрогенам либо прогестерону, вероятность наступления улучшения составляет менее десяти процентов.
В определенных случаях лечение метастатического рака молочной железы подразумевает проведение оперативных вмешательств. Подобные манипуляции осуществляются в том случае, если возникает распадение опухоли, в особенности, если такой процесс приводит к массивной интоксикации органов и систем. Еще одним показанием к операции принято считать возникновение кровотечений из опухолевого формирования.
Длительность лечения
Продолжительность терапии метастатического рака груди зависит от самых разных факторов, и определяется в зависимости от сочетания наименьшей вредности и наибольшей полезности. Лечение осуществляется до тех пор, пока оно является эффективным, а его продолжительность не ограничивается возникновением побочных токсических эффектов от проведения самой химиотерапии. Общая продолжительность терапии может варьироваться от пары месяцев и даже до нескольких лет.
В чем отличие от химиотерапии на ранних сроках и при появлении метастаз?
В самом начале появления рака молочной железы принято использовать адъювантную либо профилактическую химиотерапию. Такое средство помогает воздействовать на скрытые крошечные очаги опухолевого формирования, а также на отдельные опухолевые клеточки, которые могли проникнуть в самые разные органы по току лимфы или де крови.
Если недуг осложняется метастазированием, то основной задачей химиотерапии принято считать подавление процессов роста, а также активности, как первичного опухолевого очага, так и явных метастаз.
Препараты для лечения метастатического рака молочной железы
При осуществлении химиотерапии рака принято использовать специальные лечебные схемы, сочетающие в себе несколько препаратов. Они могут быть представлены CMF – циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом, FAC – 5-фторурацилом, адрианбластином, а также циклофосфаном. Неплохой эффект оказывает также использование лечебных схем FEC – 5-фторурацил, циклофосфан и эпидубицин; и DA – доцетаксел и адриабластин.
Кроме того в терапии метастатического рака молочной железы могут применяться такие лекарственные составы, как паклитаксел, капецитабин, митоксантрон и винорельбин. Довольно часто предпочтение отдают и применению цисплатина, препаратам, относящимся к группе моноклональных антител, к примеру, трастузумабу либо герцептину.
Осложнения
Так как при метастатическом раке молочной железы лечение подразумевает прием ряда препаратов в значительной дозировке, большинство пациенток сталкиваются теми либо другими побочными эффектами от такой терапии. Так химиотерапия может становится причиной системных проявлений интоксикации, к которым можно отнести тошноту и рвоту, определенные изменения показателей крови, а также значительную общую слабость.
Некоторые лекарственные составы могут вызывать дополнительные побочные эффекты, их стоит принимать к сведению доктору-онкологу, который подбирает схему воздействия. Так доксорубцин (адриабластин) при значительной дозировке может отрицательно влиять на сердце, а также провоцировать воспалительные поражения слизистых оболочек.
Эпирубцин может особенно сильно изменить показатели крови, а препараты-таксаны оказывают отрицательное воздействие на нервную систему, становясь причиной периферической невропании.
Предупреждение осложнения
Для устранения либо уменьшения рвоты принято использовать разные противорвотные составы, к примеру, ондансетрон, зофран, дексаметазон и пр. Чтобы понизить токсическое влияние на сердце, необходимо применять кардиоксикан, а для предупреждения токсического воздействия таксанов выписывается прием витаминов группы В.
Лечение метастатического рака молочной железы осуществляется в профильных клиниках под присмотром квалифицированных специалистов.