Болезни и лечение

Общий вариабельный иммунодефицит: виды, диагностика, причины, лечение и возможные осложнения. Диагностика и лечение врожденных иммунодефицитов

03.04.2019

Наиболее часто встречающимися врожденными иммунодефицитами у взрослых являются общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA). ОВИН — это иммунодефицитное состояние, представляющее собой гетерогенный синдром, который характеризуется преимущественным поражением гуморального звена иммунитета в сочетании с другими иммунными нарушениями, в частности с изменением Т-клеточного звена иммунитета .

ОВИН включает в себя несколько форм иммунодефицитных состояний, которые до настоящего времени не классифицированы и объединены под общим названием . Smith и Hammarstrom рассматривают ОВИН как Т-клеточный дефект (по предлагаемому патогенезу — нарушение Т-регуляторной функции), в то время как эксперты ВОЗ относят ОВИН к гуморальным иммунодефицитам (по конечному результату — гипо- или агаммаглобулинемии).

Частота ОВИН в общей популяции в среднем составляет от 1: 50 000 до 1: 70000 . Среди европейской популяции ОВИН является наиболее часто встречающимся гуморальным иммунодефицитом, с одинаковой частотой выявляющимся среди мужчин и женщин. У этого заболевания имеются два пика: первый развивается между 6-м и 10-м годами жизни, второй — в интервале 26-30 лет (H. S. Scott, J. A. Winkelstein, 1998), причем до развития заболевания эти люди считаются практически здоровыми.

До последнего времени вопросы этиологии и патогенеза данного иммунодефицита не совсем ясны . При ОВИН нельзя однозначно ответить на вопрос, первичный или вторичный характер носят имеющиеся иммунные нарушения. До сих пор неясно, связано это с генетической предрасположенностью или с влиянием разнообразных факторов непосредственно на генетический аппарат иммунокомпетентной клетки уже в процессе онтогенеза. Однако уже есть работы, в которых указывается, что ген, отвечающий за развитие ОВИН, располагается в главном комплексе гистосовместимости . По данным Hammarstrom и соавторов , почти в 25% случаев ОВИН является наследственным заболеванием. Местом локализации генов, отвечающих за развитие ОВИН, является теломерный участок II класса или центромерный участок III класса главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6 . Воздействие некоторых промышленных отходов-мутагенов, персистирование ряда вирусов, влияние некоторых химиопрепаратов (бисульфан и др.) способны вызывать хромосомные аберрации у человека, что тоже может оказаться первопричиной формирования ОВИН . Для того чтобы они оказали влияние на организм человека, должно пройти определенное время. Возможно, в связи с этим ОВИН имеет более поздний дебют по сравнению с другими гуморальными иммунодефицитными состояниями и чаще встречается у взрослых людей.

ОВИН является комбинированным иммунодефицитом, в основе развития которого лежат дефекты Т-клеток, препятствующие нормальному функционированию В-клеток, вследствие чего нарушается синтез иммуноглобулинов. ОВИН характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, в частности таких, как часто рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции различной локализации и различной степени тяжести . Хотя инфекции у пациентов с ОВИН чаще всего вызываются теми же самыми микроорганизмами, что и у иммунокомпетентных хозяев, пациенты с ОВИН могут также иметь инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, например Pneumocystis carinii , микобактерии, грибы, опоясывающий герпес, простой герпес или цитомегаловирус .

В связи с тем что у больных с ОВИН может не вырабатываться нормальный иммунный ответ на инфекционный агент, т. е. не образуются специфические антитела, использование серологических тестов в диагностике таких заболеваний, как гепатит, ВИЧ-инфекция и др., нецелесообразно.

Кроме повышенной чувствительности к инфекционным заболеваниям, примерно у 20% больных с ОВИН могут развиваться аутоиммунные нарушения, такие, как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный тиреоидит, тотальная алопеция, полимиозиты, билиарный цирроз печени . У некоторых пациентов они являются дебютом ОВИН, предшествуя инфекционным заболеваниям, у других протекают на фоне повышенной восприимчивости к инфекции.

Одним из первых проявлений ОВИН может явиться патология желудочно-кишечного тракта в виде узелковой гиперплазии слизистой тонкого кишечника, болезни Kрона, язвенного колита, энтеропатий . Существенную роль в развитии данной патологии играют как инфекционный, так аутоиммунный компоненты . Нередко причиной длительных диарей служит лямблиоз, течение которого у больных с ОВИН принимает хронический характер и сопровождается развитием синдрома мальабсорбции, дефицитом массы тела.

Достаточно часто у пациентов с ОВИН развиваются неопластические процессы со стороны гастроинтестинального тракта (аденокарцинома желудка, интестинальные лимфомы) .

Также у больных с ОВИН довольно часто наблюдаются различные гематологические нарушения в виде лейкопении, нейтропении, гипермоноцитоза, лимфопении. Изменения гемопоэза часто сопровождаются нарушениями соотношения лимфоцитов CD4 + /CD8 + и увеличением количества NK-клеток. Сочетание нарушений гемопоэза с лимфоцитарными дефектами позволяет отнести подобных пациентов к группе высокого риска по формированию гипопластических состояний и гемобластозов .

Приведем конкретный пример. Больная А., 1974 г. р., обратилась в Институт иммунологии МЗиСР и РФ в августе 2004 г. с жалобами на постоянную заложенность носа, гнойные выделения из носа, часто рецидивирующие отиты, пневмонии. Из анамнеза известно, что в детстве у пациентки наблюдалось отставание в физическом развитии. Она считалась часто болеющим ребенком, в связи с чем не посещала дошкольные детские учреждения. Около 5 раз больная была госпитализирована в стационар по поводу обострения гастрита, дизентерии. В 5-летнем возрасте перенесла вирусный гепатит А. С 14 лет — постоянная заложенность, гнойные выделения из носа, перенесла гнойный двусторонний отит, осложненный прободением барабанной перепонки. В 26 лет — беременность, закончившаяся срочными родами. После родов усилился насморк с гнойными выделениями, стали часто рецидивировать отиты. К врачам не обращалась, самостоятельно лечилась антибактериальными препаратами. В апреле 2004 г. находилась на лечении в ЛОР-клинике ММА им. И. М. Сеченова с диагнозом: левосторонний экссудативный отит, правосторонний евстахеит, двусторонняя нейросенсорная тугоухость, хронический тонзиллит. Были проведены лечебные мероприятия: туалет полости носа — тампоны с диоксидином, капли колларгола, промывание лакун миндалин, смазывание раствором Люголя. Выписалась с улучшением, но через неделю вновь госпитализирована в ГКБ № 61 г. Москвы с диагнозом: догоспитальная пневмония тяжелого течения с локализацией в нижней доле левого легкого, осложненная парапневмоническим выпотом. В анализах крови: лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, ускоренное СОЭ. В биохимическом анализе крови: уровень общего белка — 6,9. Лечение: антибиотики, метиндол, аскорутин. Выписалась в удовлетворительном состоянии, рекомендован прием аевита, иммунала. В июне 2004 г. больная вновь госпитализирована в ГКБ № 6 г. Москвы по поводу левосторонней верхнедолевой пневмонии, хронического двустороннего гнойного гайморита. Анализ крови: без отклонения от нормы. Биохимический анализ крови: исследованы все параметры, кроме общего белка. Лечение: ампициллин, мукалтин. Выписана в удовлетворительном состоянии.

В августе 2004 г. обратилась в поликлиническое отделение Института иммунологии, где ей впервые было проведено исследование иммуноглобулинов сыворотки крови, выявившее полное отсутствие IgА, М и снижение IgG до 108 мг%. Больной впервые был поставлен диагноз ОВИН: агаммаглобулинемия. Таким образом, с момента начала заболевания и до постановки диагноза прошло 30 лет. Все это время больная не получала адекватной заместительной терапии, что послужило, по всей видимости, причиной прогрессирования заболевания.

Как видно из приведенного примера, дебют заболевания, который относится еще к раннему детскому периоду, проявлялся частыми респираторными заболеваниями, рецидивирующими гнойными очагами инфекции ЛОР-органов и заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Беременность послужила причиной дальнейшего ухудшения самочувствия. Больная трижды была госпитализирована в стационары г. Москвы, однако никто из врачей не задался вопросом, почему у молодой женщины за такой короткий промежуток времени столь часто рецидивируют отиты, пневмонии, в анализах крови выявляется снижение общего белка. Данный клинический пример ярко демонстрирует нам то, что несвоевременно поставленный диагноз (хотя заподозрить иммунодефицитное состояние можно уже было по снижению уровня общего белка и гамма-фракции), а также неадекватная патогенетическая терапия послужили причиной развития серьезных необратимых осложнений (разрыв барабанной перепонки, нейросенсорная тугоухость, дыхательная недостаточность), в дальнейшем приведших к инвалидизации больной.

Основная патогенетическая терапия больных с ОВИН заключается в ежемесячном пожизненном введении внутривенно иммуноглобулинов (интраглобин, октагам, габриглобин, гамимун, иммуновенин). Заместительная терапия проводится в режиме насыщения (уровень IgG не менее 400 мкг/мл), поддерживающая — под контролем врача иммунолога . Однако многие врачи отсутствие в сыворотке крови иммуноглобулинов через 3 нед после их введения считают следствием отсутствия эффекта от проводимого лечения, в связи с чем отменяют введение иммуноглобулинов. Надо помнить, что период полувыведения IgG составляет около 3 нед, чем и определяется кратность введения этих препаратов. Больные ОВИН должны получать заместительную терапию пожизненно, также как и пациенты, получающие, например, инсулинотерапию или гормональную терапию при гипотиреозе.

Другой дефект гуморального иммунитета — селективный дефицит IgA встречается значительно чаще: 1 больной на 500-800 человек . Характеризуется он обнаружением сывороточной концентрации IgA ≤ 5 мг% при достаточном уровне других изотипов иммуноглобулинов и отсутствии признаков иных иммунодефицитных состояний (например, атаксии и телеангиоэктазии). Большинство случаев селективного дефицита IgA являются спорадическими, имеются также описания семейных заболеваний . Наследование в этих случаях происходит по аутосомно-рецессивному типу , описаны также аутосомно-доминантный, мультифакториальный , полигенный, с неполной экспрессией типы наследования. Имеется сообщение, что селективный IgA-дефицит и ОВИН связаны с поражениями в локусе С4А, контролирующем комплемент.

Многие люди с селективным IgA-дефицитом являются абсолютно здоровыми. Однако у них наблюдается высокая степень риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний слизистых оболочек бронхолегочного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, а также аллергических (атопический дерматит) и аутоиммунных заболеваний (склеродермия, ревматоидный артрит, витилиго и др.).

Селективный дефицит IgA относится к некорригируемым первичным дефектам иммунной системы. Лечебные мероприятия в данном случае должны сводиться к лечению заболеваний инфекционной, аллергической или аутоиммунной природы, а также активации сохраненных звеньев иммунитета в целях компенсации (перекрытия дефекта продукции IgA). Препаратами выбора для проведения иммунотропной терапии (в случае сохраняющихся клинических проявлений нарушения противоинфекционной защиты) являются бронхомунал, рибомунил, ликопид, биостим — не более 1-2 курсов в год.

Необходимо отметить, что введение человеческих иммуноглобулинов и плазмы крови в данном случае противопоказано из-за возможности наработки антител к IgA и развития анафилактических реакций.

Таким образом, относительно редкая распространенность первичных иммунодефицитов в популяции, разнообразие их клинических форм, недостаточная осведомленность практических врачей о данной патологии, невозможность в ряде случаев проведения иммунологического обследования приводят к тому, что больные длительное время не получают патогенетической терапии, в результате чего формируются многочисленные хронические очаги инфекции и существенно ухудшается прогноз заболевания. Поэтому еще раз хочется обратить внимание врачей на то, что причиной часто рецидивирующих воспалительных процессов различной локализации, плохо поддающихся адекватной традиционной терапии, могут служить изменения в иммунной системе. В связи с этим требуются проведение доступных для любой клиники исследований уровня общего белка и его гамма-фракции, и, если есть возможность, определение иммуноглобулинов сыворотки крови.

Очень важно понимать, что дефект в иммунной системе при ОВИН является генетически детерминированным и не может быть устранен путем назначения иммуномодулирующих препаратов.

Литература
  1. Калязина В. А. Клинико-иммунологические особенности некоторых форм гуморальных иммунодефицитов у взрослых: дис. ... канд. мед. наук, М., 1997. 140 с.
  2. Кондратенко И. В. Клинико-иммунологическая, молекулярно-генетическая характеристика и терапия редких форм первичных иммунодефицитов у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2001. 46 с.
  3. Ярцев М. Н. Синдромы первичной иммунной недостаточности с преобладанием дефекта антителопродукции: дис. ... д-ра мед. наук. М., 1992.
  4. Buckley R. H. Humoral immunodeficiency//Clin. Immunol. Immunopathol. 1986; 40: 13-24.
  5. Grundbacher F. J. Genetic aspect of selective IgA deficiency//J. Med. Gen. 1972; 9: 344-347.
  6. Spickett G. P., Farrant J., North M. E. et al. Common variable immunodeficiency: how many diseases?//Immunol. Today. 1997; 8: 318-325.
  7. Smith C. I., Islam K. B., Vorechovsky I. et al.
  8. X-linked agammaglobulinemia and other immunoglobulin deficiencies// Immunological Reviews. 1994; 138: 159-183.
  9. Hammarstrom L., Vorechovsky I., Webster D. Selective IgA deficiency (SigAD) and common variable immunodeficiency (CVID)//Clin. Exp. Immunol. 2000; 120: 225-231.
  10. Cunnigham-Rundles C., Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological featur patients//Clin. Immunol. 1999; 92: 34: 48.
  11. Millighan C. G., Marshall S. E., Bunce M. et al. Variation in immunoregylatory genes determines the clinical phenotype of common variable immunodeficiency//Genes. Immunol., 1999 Nov., 1(2): 137-148.
  12. Schroeder H. W., Zhu J. R., March R. E. et al. Susceptibility locus for IgA deficiency and common variable immunodeficiency in HLA-DR3, - B8, -A1 haplotipes//Mol. Med. 1998; 4: 72-86.
  13. Vorechovsky I., Cullrn V., Carrington M. et al. Fine mapping of IGADI in IgA deficiency and common variable immunodeficiency: identification and characterization of haplotypes shared by affects members of 101 multiplecase families//J. Immunol. 2000; 4408-4416.
  14. Volanakis J. E., Zhu Z. B., Schaffer F. M. et al. Major histocompatibility complex class III genes and susceptibility to immunoglobulin A deficiency and common variable immunodeficiency//J. Clin. Invest. 1992; 89: 1914-1922.
  15. Cherry L. M. Cytogenetic and public health-human mutagen exposure and the risk of disease//Cancer Bull. 1983; 35: 144-149.
  16. Webster A. D. B., Dalgleish A. G., Malkovsky M. еt al. Isolation of retroviruses from two patients with "common variable" hypogammaglobulinemia//Lancet. 1986; 23: 323-328.
  17. Freeman H., Shinitka T., Piercey J. еt al. Cytomegaljvirus infection of the gastrointestinal tract in a patients with lateonset immunodeficiency syndrome//Gastroenterology. 1977; 73: 1397-1403.
  18. Straus S., Seidlin M., Takiff H. et al. Oral acyclovir to suppress recurring herpes simplex virus infections in immunodefiients patient//Ann Intern Med. 1984; 100: 522-524.
  19. Kano H., Sugamoto K., Goto M., Katayama H. et al. A case of common variable immunodeficiency with intractable diarrea and the functional disorder of renal tubiles//Nihon. Rinsho. Meneki. Gakkaki. Kaishi. 2000; 23: 163-172.
  20. Нефедова Е. В., Половцева Т. В., Хахалин Л. Н. и др. Нарушения гемопоэза у больных агнаммаглобулинемией//Иммунология. 1993. № 6. С. 52-57.
  21. Molica S. Infection in chronic lymphocytic leukemia: risk factors , and impact on survival, and treatment//Leukemia and Lymphoma. 1994; 13 (3-4): 203-214.
  22. Lai Ping So A., Mayer L. Gastrointestinal manifastations of primary immunodeficiency disorders//Semin. Gastrointest. Dis. 1997; 1: 22-32.
  23. Washington K., Stenzel T. T., Buckley R. H. et al. Gastrointestinal pathology in patients with common variable immunodeficiency and X -linked agammaglobulinemia//Am. J. Surg. Pathol. 1996; 20: 1240-1252.
  24. Zenone S., Souillet G. Cancer and primary humoral immunodeficiency// Bull. Cancer. 1997; 84: 813-821.
  25. Eibl M. M., Wolf H. M. Common variable immunodeficiency: clinical aspects and recent progress in identifying the immunological defect(s)// Folia Microbiol (Praha). 1995; 40: 360-336.
  26. Wanchu A., Sud A., Bambery P. et al. Common variable immunodeficiency in adult//Indian J. Chest. Dis. Allicd. Sci. 2000 Jul-Sep., 42(3): 183-187.
  27. Clark J. A., Callicoat P. A., Brenner N. A. et al. Selective IgA deficiency in blood donors//Am. J. Clin. Pathol. 1983; 80: 210.
  28. Litzman J., Sevcikova I., Stikarovska D. et al. IgA deficiency in Czech healthy individuals and selected patients groups//Int.-Arch-Allergy-Immunol, 2000 Oct. 123 (2): 177-180.
  29. Nell P. A., Amman A. J., Hong R., Stiehm E. R. Familial selective IgA deficiency//Pediatrics, 1972; 49: 71-79.

Н. Х. Сетдикова , доктор медицинских наук
Институт иммунологии, Москва

D82. Иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами

D82.0. Синдром Вискотта-Олдрича.

Частота – 1:75.000-100.000. Наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой (болеют только мальчики).

Механизм обусловлен наличием дефектов в цитоскелете Т-клеток. Вследствие этого нарушается способность Т-лимфоцитов взаимодействовать с другими иммунокомпетентными клетками, в том числе способность активировать В-лимфоциты, презентирующие антиген и, следовательно, к отклонениям в продукции иммуноглобулинов.

Проявления

Проявляется с первых дней жизни геморрагическим синдром в виде петехий и мелены. Позже появляются:

· в 100% случаев экзематозный дерматит, часто с пиодермией,

· у 90% больных поражение ЖКТ,

· отставание в развитии в 60% случаев,

· у каждого 10-ого развивается лимфопролиферативная неоплазия.

Больные проявляют повышенную склонность к системной герпетической инфекции, грибковым заболеваниям. Обычно погибают в первые 10 лет жизни.

Диагностика:

· Тромбоцитопения и/или тромбоцитопатия (уменьшены размеры, изменена морфология, нарушена функция).

· Эозинофилия.

· Снижен уровень IgM и IgG3.

· Повышен уровень IgE, IgA, IgD.

Лечение – специфическое не разработано.

D82.1. Гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджа)

Основанная на хромосомной аберрации (микроделеция в 22 хромосоме) эмбриопатия, затрагивающая дериваты 3-го и 4-го глоточного карманов: паращитовидные железы, тимус, часто – дугу аорты. При этом ИД стволовые клетки не могут заселить отсутствующий тимус и, следовательно, не могут дифиренциироваться в Т-лимфоциты.

Один из немногих ИД чаще встречающийся у девочек.

Проявления:

Уже через 1-2 дня после рождения может возникать гипокальциемическая, гиперфосфатемическая тетания. При этом ИД характерно наличие стигм челюстно-лицевого дисэмбриогенеза (гипертелоризма, низко расположенных ушей, недоразвития нижней челюсти), а также декстрапозиции сердца (часто) и других ВПС и пороков дуги аорты. Проявления порока сердца: цианоз, одышка, могут доминировать в клинике после рождения. Иммунная система больных успешно справляется с бактериальными инфекциями, но беспомощна перед внутриклеточными патогенами (даже перед вакциной БЦЖ). При синдроме Ди Джорджа:

· часто возникают пневмоцистные пневмонии,

· характерны системные герпетические и цитомегаловирусные инфекции,

· не отторгаются кожные трансплантаты,

· отсутствуют реакции ГЗТ.

Диагностика

· Лимфопения. Снижение уровня Т-лимфоцитов – менее 30% от всех лимфоцитов (полное отсутствие тимуса встречается редко, поэтому немного Т-клеток в крови имеется).

· В-лимфоциты снижены или в норме.

· Образование антител в норме или снижено (чаще IgA).

Лечение – специфическое лечение – трансплантация тимуса

D82.3. Сцепленная с Х-хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия (болезнь Дункана)

Изолированный дефект репертуара В-лимфоцитов – не дают антител на ядерный антиген вируса Эпштейн-Барр.

Проявления

Мальчики, страдающие этой болезнью, до встречи с вирусом Эпштейн-Барр клинически здоровы. Мононуклеоз – молниеносно протекающая смертельная болезнь (летальность 75%). Смерть наступает в результате массовой В-клеточной пролиферации в жизненно важных органах. Отмечается повышенная склонность к опухолям (у 20-25% возникают лимфомы).

Диагностика

· Персистирующая агаммаглобулинемия с панцитопенией.

· Уменьшено число естественных киллеров.

Лечение

Специфическое лечение не разработано, ацикловир не помогает, вводят гаммаглобулин с высоким титром противовирусных антител.

D82.4. Гипер IgE синдром (Синдром Иова)

Частота – 1:50.000. Аутосомно-доминантное наследование. Механизм связан с дефектом рецепции цитокинов В-лимфоцитами – не воспринимаются супрессорные сигналы и не гасится синтез реагиновых антител. Кроме того определяется дефицит специфических нейтрофильных гранул.

Проявления

Начинается с первых месяцев жизни. У больных выявляются:

· Атопические дерматиты (в 100% случаев).

· Склонность к респираторным аллергозам, отеку Квинке.

· Рецидивирующие гнойные пневмонии, поражение ЛОР-органов (70%).

· Холодные абсцессы.

· Кандидомикоз.

Диагностика

· Повышение IgE, иногда IgG и IgM.

· Снижение Т-лимфоцитов.

· Эозинофильный лейкоцитоз.

· Снижение кожных реакций ГЗТ.

· Нарушение фагоцитоза.

Лечение

Специфическое лечение не разработано. Симптоматическое лечение клинических синдромов проводят в комплексе с гаммаглобулином. Положительные результаты получены при применении γ-интерферона.

D83. Общий вариабельный иммунодефицит

D83.0. Простой вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности В-клеток.

D83.1. Простой вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности регуляторных Т-клеток.

D83.2. Общий вариабельный иммунодефицит с аутоантителами к В- и Т-клеткам.

D83.3. Другие общие вариабельные иммунодефициты.

Эти заболевания практически не различаются по клинике. Дифференциальный диагноз между ними возможен только при тонком иммунологическом исследовании.

Причина этих ИД неизвестна, тип наследования обсуждается, но часто ассоциированы с HLA B8 и HLA DR3. Возможны приобретенные варианты:

· подозревается связь с вирусом Эпштейна-Барр,

· может быть связан с аутоантителами, блокирующими передачу сигнала от Т- к В-лимфоцитам.

Общим в патогенезе этих заболеваний является то, что все онисвязаны с нарушением передачи сигналов от Т- к В-клеткам. Вследствие этого замедлен переход зрелых В-лимфоцитов в плазматические клетки.

Частота – 1:50.000. Поражаются оба пола с одинаковой частотой. Чаще выявляется в возрасте от 6 до 30 лет или старше. У этого заболевания имеются два пика: первый в интервале 6-10 лет, второй - 26-30 лет, причем до развития заболевания эти больные являются практически здоровыми людьми.

Проявления

· Диспластические черты лица.

· Гиперплазия лимфатических узлов и селезенки.

· Высокая чувствительность к гноеродным микроорганизмам (в 100% случаев поражение бронхо-легочной системы и ЛОР-органов).

· Неказеозные гранулемы во внутренних органах.

· Диарея, хронический лямблиоз кишечника.

· Аутоиммунные синдромы (у 40% больных) особенно часто анемия Аддисона-Бирмера и гемолитическая анемия. Могут быть ревматоидный артрит, целиакия.

· Лимфомы при этом ИД встречаются в 300 раз, а рак желудка в 50 раз чаще, чем в популяции.

Диагностика:

· Снижены иммуноглобулины всех классов.

· Снижение В-лимфоцитов.

· Снижение CD4 + клеток относительно CD8 + (коррелирует с тяжестью).

Лечение

Специфическое лечение такое же, как при болезни Брутона.

); д) сопутствующие болезни органов пищеварения и очаги инфекции.

Патогенез

Причины ВИД не известны. Основным иммунологическим признаком заболевания служит снижение в крови уровня иммуноглобулинов всех классов, особенно IgG. Количество циркулирующих в крови В-лимфоцитов нормальное или снижено, но они не способны продуцировать иммуноглобулины. Дефект Т-лимфоцитов связан с повышением активности Т-супрессоров. Наиболее частой причиной нарушения всасывания в кишечнике при ВИД является лямблиоз, который обнаруживают у 33-100% больных этим заболеванием. Появление его связывают с резким уменьшением продукции секреторных иммуноглобулинов. Лямблии повреждают слизистую оболочку тонкой кишки в местах внедрения, нарушают контакт химуса с кишечной стенкой. Резко увеличивается обсеменение микробной флорой верхних отделов тонкой кишки. Количество бактерий в 1 мл еюнального содержимого достигает 107. При гистологическом исследовании биопсийного материала обнаруживают большое количество микробов в кишечной стенке. Нарушение всасывания при ВИД возникает также в результате атрофии слизистой оболочки, наблюдаемой у некоторых больных. В этих случаях болезнь называют «гипогаммаглобулинемическая спру». Единственным отличием от целиакии является почти полное отсутствие в строме слизистой плазматических клеток. Они замещаются малыми лимфоцитами и эозинофилами. Так же как и при целиакии, у больных гипогаммаглобулинемической спру развивается непереносимость глютена. У 17-70% больных ВИД, по данным разных авторов, выявляется узелковая лимфоидная гиперплазия.

Эпидемиология

Частота ВИД составляет 4:1000 000 для мужчин и 15:1 000 000 для женщин. Синдром нарушенного всасывания встречается у 36-95% больных ВИД. Чаще он характеризуется постоянной диареей, реже развивается большой дефицит массы тела, появляются гипопротеинемические отеки, анемия, гипокальциемия и остеомаляция.

Клиника

Среди первичных иммунодефицитов нарушения функции кишечника чаще всего встречаются у больных с ВИД с преобладанием недостаточности иммуноглобулинов или преобладанием дефицита Т-лимфоцитов-хелперов. В клинической картине болезни доминируют симптомы тяжелого нарушения всасывания, иногда с синдромом гиперкатаболической экссудативной энтеропатии, а также хронические инфекционные процессы (повторные пневмонии, отиты, синуситы и т. д.

). Основной метод диагностики ВИД - определение концентрации иммуноглобулинов.

Постоянно снижено содержание IgG, у большинства снижен также уровень IgA и IgM. Может определяться дефицит Т-хелперов.

При эндоскопическом и рентгенологическом исследовании тонкой кишки часто выявляют участки узелковой лимфоидной гиперплазии. Узелки могут иметь размеры от просяного зерна до 3-5 мм.

Иногда при значительном увеличении узелков могут появляться приступообразные боли в животе вследствие частичной кишечной непроходимости или эпизодической инвагинации.

Дифференциальный диагноз

Гистологическая картина слизистой оболочки тонкой кишки характеризуется отсутствием или резким уменьшением в строме количества плазматических клеток, скоплений лимфоцитов в виде фолликулов. Высота ворсин существенно не снижена. У многих больных обнаруживают лямблии. В случае выявления атрофии ворсин речь идет о гипогаммаглобулинемической спру - сочетании ВИД с целиакией. В каждом случае ВИД необходимо исключить СПИД, а также проводить дифференциальный диагноз с лимфомой тонкой кишки средиземноморского типа, или болезнью тяжелых цепей (а-цепей), так как при ней также наблюдаются снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов и тяжелый синдром гиперкатаболической экссудативной энтеропатии.

Основными отличительными чертами являются данные гистологического исследования биоптата слизистой оболочки тонкой кишки. В отличие от ВИД при лимфоме и болезни тяжелых цепей клеточный инфильтрат представлен лимфоцитами разной степени плазматизации и плазматическими клетками. Инфильтрат распространяется на мышечный слой. При иммунохимическом исследовании сыворотки крови выявляют дефектные IgA и а-цепи, IgA, определяемые с помощью моноспецифической антисыворотки к IgA.

Лечение

Больным ВИД с синдромом нарушенного всасывания без атрофии слизистой оболочки тонкой кишки назначают диету № 4-4в и проводят лечение хронической диареи с коррекцией метаболических нарушений (см. Хронический энтерит). Кроме того, назначают повторные курсы антибактериальной терапии, проводят лечение сопутствующих воспалительных заболеваний других органов.

Практически всем больным назначают повторные курсы лечения лямблиоза (метронидазол в дозе 250 мг 3 раза в день, курс лечения 5-10 дней; при отсутствии эффекта рекомендуется тинидазол в разовой дозе 2 г однократно, затем трихопол 0,25 г 2 раза в день в течение 5 дней). Больные ВИД должны в течение всей жизни получать заместительное лечение гамма-глобулином по 25 мг/кг еженедельно или 100 мг/кг ежемесячно в виде внутримышечных инъекций.

Если эта терапия не предотвращает развитие повторных бактериальных инфекций, дозу препарата необходимо увеличить до 50 мг/кг еженедельно. Хороший заместительный эффект дает также введение свежезамороженной плазмы по 10-20 мг/кг внутривенно с интервалом 2-4 нед.

Если у больного ВИД обнаружена атрофия слизистой оболочки, т. е.

Устанавливается гипогаммаглобулинемическая спру, то лечение проводят на фоне аглютеновой диеты. При тяжелой диарее, не поддающейся лечению диетой и антибактериальными препаратами больному назначают кортикостероидные препараты.

Например, преднизолон в дозе 40 мг с постепенной отменой его в течение 10 мес..

Больные ВИД нетрудоспособны или ограниченно трудоспособны, нуждаются в охранительном режиме, обеспечивающем предупреждение инфекционных заболеваний.

Внимание! Описаное лечение не гарантирует положительного результата. Для более надежной информации ОБЯЗАТЕЛЬНО проконсультируйтесь у специалиста .

Общая вариабельная иммунная недостаточность - нарушение, характеризующееся низкими уровнями иммуноглобулинов (антител) в сыворотке крови и повышенной чувствительностью к инфекциям. В большинстве случаев генетические причины низких уровней иммуноглобулинов сыворотки крови неизвестны. Эта форма иммунодефицита встречается относительно часто, в связи с чем в ее названии есть слово “общая”. Степень и тип недостаточности иммуноглобулинов в сыворотке крови, а также клиническое течение у разных пациентов различны, что объясняет наличие слова “вариабельная”.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - нарушение, характеризующееся низкими уровнями иммуноглобулинов (антител) в сыворотке крови и повышенной чувствитель-ностью к инфекциям. Обычно точные причины низких уровней иммуноглобулинов сыворотки крови неизвестны. Эта форма иммунодефицита встречается относительно часто, в связи с чем в ее названии есть слово “общая”. Степень и тип недостаточности иммуноглобулинов в сыворотке крови, а также клиническое течение у разных пациентов различны, что объясняет наличие слова “вариабельная”. У некоторых пациентов имеется снижение таких иммуноглобулинов, как IgG и IgA. У других могут быть снижены уровни всех трех основных видов иммуноглобулинов (IgG, IgA
и IgM). Клинические признаки и симптомы также могут иметь различную степень выраженности - от легких до тяжелых. Частые и необычные инфекции могут впервые возникнуть в раннем детстве, в подростковом возрасте или у взрослых людей. У большинства пациентов это состояние диагностируется лишь в возрасте 20-40 лет. Однако примерно у 20% пациентов симптомы заболевания возникают или состояние иммунодефицита выявляется до 16-летнего возраста. В связи с относительно поздним началом симптомов и постановкой диагноза ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ это заболевание также имеет другие названия, в том числе приобретенная агаммаглобулинемия, агаммаглобулинемия взрослых или поздняя
гипогаммаглобулинемия. Термин “приобретенный иммунодефицит” в настоящее время применя- ется для обозначения синдрома, вызываемого вирусом СПИДа (ВИЧ), и его не следует использо-
вать для обозначения общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) в связи со
значительным различием этих нарушений. Причины ОВИН в значительной степени неизвестны, однако недавно проведенные исследования выявили участие небольшой группы генов у некоторых пациентов. На протяжении последних десятилетий исследования клеток иммунной системы у больных ОВИН выявили многие нарушения лимфоцитов. У большинства пациентов обнаруживается нормальное число В-лимфоцитов, у которых не происходит нормальное
созревание до плазматических клеток, способных вырабатывать различные виды иммуноглобули-
нов и антител. У других пациентов функция Т-лимфоцитов-помощников недостаточна для нормальной выработки антител. У третьей группы пациентов имеется чрезмерное количество цитотоксических Т-лимфоцитов, хотя роль этих клеток в данном заболевании не ясна.

ДИАГНОЗ
Подозрение на общую вариабельную иммунную недостаточность (ОВИН) возникает при обследовании детей или взрослых с рецидивирующей инфекцией ушей, придаточных пазух носа, бронхов и легких. Диагноз подтверждается обнаружением низких уровней иммуноглобулинов, в том числе IgG, IgA и обычно IgM. У пациентов, полностью иммунизированных против полиомие-
лита, кори, дифтерии и столбняка, антитела к одной или нескольким из этих вакцин могут иметь очень низкие уровни или отсутствовать. Для определения степени нарушения иммунитета
выполняется иммунизация другими вакцинами, например, пневмококковой. В некоторых случаях эти исследования позволяют врачу определить, поможет ли пациенту заместительная терапия иммуноглобулинами. В образцах крови можно также определить количество Т-лимфоцитов
и исследовать их функцию. Специальные методы лабораторных исследований позволяют определить, вырабатывают ли В-лимфоциты антитела в пробирках (культурах ткани) и нормальны ли функции Т- лимфоцитов.

ГЕНЕТИКА И НАСЛЕДОВАНИЕ
В связи с тем, что генетическая природа общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) не ясна, точный тип наследования не определен. В некоторых случаях у нескольких членов семьи обнаруживается недостаточность одного или нескольких видов иммуноглобулинов.
Например, нередко один из членов семьи страдает ОВИН, а у другого имеется избирательный дефицит иммуноглобулина А. За последние нескольких лет обнаружена связь мутаций в некоторых генах с ОВИН. Например, аутосомно-рецессивное наследование ОВИН было связано в одной семье с индуцируемой костимуляцией (ICOS), а в некоторых семьях с белком на В-клетках (CD19). Примерно в 10% случаев ОВИН обнаруживаются мутации клеточного рецептора (TACI)
двух факторов (BAFF or APRIL), необходимых для нормального роста и регуляции В-клеток. Еще не ясно, могут ли эти мутации стать причиной нарушения иммунитета, поскольку некоторые из них можно обнаружить у лиц с нормальным содержанием иммуноглобулинов.

ЛЕЧЕНИЕ
Лечение общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) похоже на лечение других нарушений, характеризуемых низкими уровнями иммуноглобулинов сыворотки крови. При отсут-
ствии значительного нарушения Т-лимфоцитов или поражения органов заместительная терапия иммуноглобулинами почти всегда снижает тяжесть симптомов. Иммуноглобулины выделяют из больших объемов плазмы крови человека. Эти препараты состоят в основном из IgG и содержат все важные антитела, имеющиеся у здоровых людей. Пациенты с хроническим синуситом или хроническими заболеваниями легких могут также нуждаться в длительном лечении антибио-тиками широкого спектра действия. При подозрении на инфекцию микроорганизмами родов Mycoplasma или Chlamydia могут быть назначены антибиотики, обладающие избирательным действием на эти микроорганизмы. При развитии бронхоэктазов необходима физиотерапия
и ежедневные процедуры с принятием положений тела, способствующих выделению мокроты из легких и бронхов. Пациенты с желудочно-кишечными симптомами или нарушением всасывания следует обследовать для выявления кишечных лямблий Giardia, ротавируса или некоторых других инфекций желудочно-кишечного тракта. Большинство пациентов с иммунодефицитом и артритом дают благоприятные реакции на заместительную терапию иммуноглобулинами.

ПРОГНОЗ
Заместительная терапия иммуноглобулинами в сочетании с антибиотикотерапией значительно улучшили прогноз для пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН). Цель лечения - защитить пациента от инфекций и предупредить хронические поражения
легких. Прогноз у пациентов с ОВИН зависит от степени поражения легких и других органов до постановки диагноза и начала заместительной терапии иммуноглобулинами, а также от успеха профилактики инфекций введением иммуноглобулинов и антибиотиков в дальнейшем.

Статья любезно предоставлена всемирной организацией IPOPI - работающей на улучшение жизни людей с первичным иммунодефицитом.
Авторские права 2007 принадлежат фонду Immune Deficiency Foundation, США. "Руководство по первичным иммунодефицитным заболеваниям для больных и членов их семей", из которого этот материал взят по лицензии, было разработано Immune Deficiency Foundation при поддержке компании Baxter Healthcare Corporation.

Другие статьи

  • Колонка эксперта - Беллы Брагвадзе. Удивительный мир иммунитета.

    Белла Брагвадзе – наш постоянный эксперт, врач педиатр, аллерголог-иммунолог, ассистент кафедры иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, педиатр в мобильной клинике @docplus.ru, врач-волонтер, автор проекта «Воображариум». Белла ведет два блога в инстаграм: https://www.instagram.com/bb_immunity/ и https://www.instagram.com/voobrajarium_postcard/ и будет рада новым подписчикам и вопросам.

  • Чем настоящий иммунодефицит отличается от частой простуды

    Почему дети должны болеть, о бессмысленности иммуномодуляторов и о том, чем настоящий иммунодефицит отличается от частой простуды, - иммунолог Анна Щербина Иммунодефицит - это состояние, сопровождающееся значительными и долговременными изменениями в иммунной системе и серьезными симптомами. Есть иммунодефициты вторичные, а есть первичные (ПИД). Первичные обусловлены генетически. Как правило, симптомы возникают в раннем возрасте, однако иногда могут возникнуть и у взрослых. Но в любом случае проявления будут очень тяжелыми. С первичными иммунодефицитами встречаются крайне редко. Подтвердить многие такие заболевания можно, обнаружив дефект гена. Но пока, правда, найдены мутации не при всех ПИД, поиск продолжается. Текст: Дарья Саркисян Фотографии: Максим Шер Журнал "Большой город"

  • ЧТО ТАКОЕ ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ

    Что такое Первичный иммунодефицит, как передаётся, как часто встречается, какие есть формы?

  • Как рассказать детям об иммунитете

    Презентация для школьников о том, что такое иммунитет, какие нарушения встречаются, как живут дети с первичным иммунодефицитом и как им можно помочь.

  • Первичный иммунодефицит. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

    Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром – первичный иммунодефицит, при котором у пациентов мужского пола отмечается нарушение иммунного ответа на вирус Эпштейн-Барра.

  • Первичный иммунодефицит. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

    Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром – первичный иммунодефицит, при котором отмечается хроническое незлокачественное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, аутоиммунная патология, повышение уровня иммуноглобулинов в крови.

  • Первичный иммунодефицит. Синдром Ди Джорджи

    Синдром Ди Джорджи – врожденный дефект, который приводит к гипоплазии или отсутствию тимуса (вилочковой железы) в сочетании с пороками развития крупных сосудов, сердца, паращитовидных желез, костей лицевого черепа и верхних конечностей

  • Оптимизация диагностики и терапии наследственного ангионевротического отека у взрослых.

    Особенности редкой формы первичного иммунодефицита, клинические проявления, иммунологические нарушения и принципы терапии наследственного ангионевротического отека. Индивидуальные планы самоконтроля для каждого пациента и оценкаа их эффективность. Караулов А.В., Сидоренко И.В., Капустина А.С. Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва

  • Наследственный ангионевротический отек

    Наследственный ангионевротичекий отёк - редкое, жизнеугрожающее заболевание, которое относится к группе первичных иммунодефицитов. Причина - недостаточность общего уровня или снижение функциональной активности С1-ингибитора системы комплемента. Жизнь таких больных становится кошмаром: они никогда не знают, где и когда начнется отек. Пациенты нередко испытывают страх очередного приступа, для них характерны чувство одиночества, ощущение безысходности и бесконечные проблемы на работе, в учебе и быту.

  • Первичный иммунодефицит. Х-сцепленная агаммаглобулинемия

    У больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией основным дефектом является неспособность предшественников В-лимфоцитов созревать до состояния В-лимфоцитов, а затем плазматических клеток. Поскольку у этих больных нет клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, наступает тяжелая недостаточность иммуноглобулинов. Информация в статье предназначена для пациентов и членов их семей и не должна заменять рекомендаций и назначений лечащего врача и клинициста-иммунолога.

  • Первичный иммунодефицит. ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

    Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) - самый тяжелый диагноз в списке первичных иммунодефицитов - является редким синдромом, обусловленным различными генетическими факторами, и сочетающим отсутствие функций Т- и В- лимфоцитов (а во многих случаях также отсутствие функции естественных киллеров или NK-лимфоцитов). Эти нарушения приводят к чрезвычайной чувствительности к тяжелым инфекциям. Информация в статье предназначена для пациентов и членов их семей и не должна заменять рекомендаций и назначений лечащего врача и клинициста-иммунолога.

  • 12 настораживающих признаков первичного иммунодефицита

    ПИД не СПИД. Первичный иммунодефицит является врожденным нарушением в иммунной системе, имеющим генетическую природу. Показанием для направления к иммунологу является сочетание рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций либо наличие тяжелых, затяжных бактериальных инфекций. Данные Всемирной организации здравоохранения свидетельствуют о том, что частота ОРВИ 8 раз в год является нормальным показателем для детей дошкольного и младшего школьного возраста, посещающих детские учреждения.

  • Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле?

    Инфекции уха, горла, носа, а также бронхолёгочные инфекции составляют основной перечень заболеваний в детском возрасте. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что частота ОРВИ 8 раз в год является нормальным показателем для детей дошкольного и младшего школьного возраста, посещающих детские учреждения. Показанием для направления к иммунологу является сочетание рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций либо наличие тяжелых, затяжных бактериальных инфекций.

    Патогенез. Иммунодефицит развивается в результате нарушения способности В-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки и продуцировать антитела.

    Диагностика. У больных наблюдаются низкие концентрации в сыворотке крови IgА, IgМ, IgG, сниженная продукция специфических антител на патоген (в ответ на иммунизацию). При этом у таких лиц в крови наблюдается нормальный или несколько сниженный уровень В-лимфоцитов. Показатели Т-звена иммунитета в пределах нормы.

    Клиника. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, часто проявляется на 14-36 годах жизни, проявляется развитием рецидивирующих и хронических инфекций бактериальной природы бронхолегочного тракта, придаточных пазух носа, уха, бактериальными поражениями кожи и подкожной клетчатки, развитием энтероколита и дисбактериоза.

    Лечение. Симптоматическое. Назначение антибактериальных препаратов. Пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами.

    7. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей

    Патогенез. Характеризуется гипогаммаглобулинемией вследствие нарушения образования IgG у детей раннего возраста и диагностируется после исчезновения материнских трансплацентарных IgG. Транзиторная гипогаммаглобулинемия сохраняется у детей с 6 мес до 2-3 лет. Уровень IgG при этом снижен в два раза по сравнению с возрастной нормой при нормальных или сниженных показателях IgA и IgM.

    Клиника. У некоторых младенцев симптомы не проявляются. Они нормально отвечают на антигены вакцин и спустя несколько лет «перерастают» гипогаммаглобулинемию. У других детей выявляют рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания начиная с первого месяца жизни. Основные клинические проявления - бактериальные инфекции верхних дыхательных путей. У некоторых детей выявляют рецидивирующую диарею, тяжелые формы ветряной оспы, длительно сохраняющийся оральный кандидоз. У большинства детей развиваются аллергические заболевания. Лимфатические узлы и миндалины у таких детей гипоплазированы.

    Диагностика: Уровень сывороточных IgA и IgG обычно снижен, а IgM чаще в норме или повышен. Содержание В-лимфоцитов в норме, нейтропения и реже тромбоцитопения. У большинства детей симптомы транзиторной гипогаммаглобулинемии исчезают к 2-3 годам. Повторно определять уровни иммуноглобулинов необходимо с интервалом 6-12 мес, пока не восстановятся нормальные показатели.

    Лечение симптоматическое, направленное на купирование инфекций. В тяжелых случаях показана заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов.

    8. Синдром тяжелого иммунодефицита.

    Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (Глянцмана-Риникера) - генетическое заболевание, при котором в результате дефекта одного из генов нарушается работа компонентов адаптивной иммунной системы B- и T-лимфоцитов. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит- это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита, который также известен как синдром мальчика в пузыре, так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.

    Симптомы - хроническая диарея, ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, дети обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых возвратных инфекций.

    Лечение. Наиболее распространённым методом лечения тяжёлого комбинированного иммунодефицита является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей.

    Есть также некоторые нелечебные методы терапии тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде.