Миелома (миеломатоз, плазмоцитома, ретикулоплазмоцитоз) – это злокачественная опухоль, которая относится к группе гемобластозов. При этом заболевании патологически размножающимися клетками являются плазмоциты – конечные продукты превращения В-лимфоцитов, которые в норме производят антитела, играющие ключевую роль в иммунном ответе.

Несмотря на то, что в обиходе одиночная и множественная миелома нередко именуется раком крови, применение этого термина не совсем корректно. Ведь при миеломатозе патологическому изменению подвергаются не эпителиальные, а костномозговые клетки.

Что такое миелома?

Для того чтобы понимать принципы диагностики, лечения и прогнозирования при плазмоцитоме, необходимо выяснить, что такое миеломная болезнь, как и под действием каких факторов она развивается в здоровом организме.

Миеломная болезнь развивается вследствие мутации зрелых плазматических клеток под влиянием фактора роста опухоли (интерлейкина-6). Патологическое изменение проплазмацита приводит к тому, что образуется опухолевый клон, который не подвержен апоптозу и бесконтрольно размножается. С увеличением числа злокачественных клеток растёт и концентрация вырабатываемого ими патологического иммуноглобулина (парапротеина).

Патологические очаги могут образовываться в центральной части трубчатых костей ног и рук, лопатках, позвонках, черепных костях, а также лимфатических узлах и селезёнке. Если наблюдается несколько очагов ракового процесса, то диагностируется множественная миелома. Если же опухоль локализуется в одном месте – то солитарная.

При росте неоплазии патологические клетки постепенно заменяют функциональные. При этом угнетается выработка всех видов кровяных телец, что приводит к анемии, снижению свёртываемости крови и нарушениям иммунитета.

Характерной особенностью протекания миеломатоза является растворения участков костей в месте локализации патологических клеток. В процессе жизнедеятельности изменённые плазмоциты выделяют цитокины, которые активируют остеокласты – специальные клетки, которые участвуют в процессе обновления костной ткани. При нарушении баланса активности остеокластов и остеобластов в пользу первых скорость растворения минеральной составляющей и разрушения коллагена костей многократно превышает скорость образования новой ткани. В результате образуются очаги резорбции (растворения), поражённые кости становятся хрупкими и ломкими.

Кальций из минеральной матрицы растворённой костной ткани выходит в кровь и создаёт лишнюю нагрузку на почки, образуя в их протоках твёрдые камни. Однако при наличии миеломы болезнь затрагивает не только почки, костную ткань и лимфатическую систему. Парапротеины, выделяясь в кровяное русло, депонируются висцеральными (внутренними) органами и суставами в виде белково-полисахаридного соединения – амилоида, который со временем начинает нарушать работу функциональных клеток.

Классификация опухолей плазматических клеток

Миеломы классифицируют по характеру распространения в костномозговой ткани, количеству поражённых органов и костей, специфике патологических клеток и способности к секреции парапротеинов.

По характеру распространения выделяют три формы болезни:

• диффузная;
• очаговая (множественно-очаговая, множественная миелома);
• смешанная (диффузно-очаговая).

Количество поражённых областей определяет, солитарная или множественная миелома поразила организм пациента. Множественные формы заболевания встречаются чаще, чем солитарная миелома. Они могут поражать лимфатические узлы, селезёнку и костную ткань. Классификация по роду поражённой ткани (на костную и мягкотканую опухоль) позволяет дополнительно определить локализацию неоплазии для каждого клинического случая.

Различные характеристики самих изменённых плазмоцитов позволяют классифицировать миеломы на плазмоцитарную, плазмобластную и низкодифференцированную форму. В последнем случае клетки могут быть одного размера (мелкоклеточная миелома) или разных (полиморфноклеточная миелома).

В 4 из 5 случаев миеломатоза плазматические клетки продуцируют патогенные белки иммунноглобулинового класса (парапротеины). В связи с этим заболевание можно классифицировать также по иммунохимическому показателю (виду опухолевого клона) на:

• G-миелому;
• A-плазмоцитому;
• D-миелому;
• M-миеломатоз;
• E-плазмоцитому;
• миелому Бенс-Джонса (секретирует лёгкие цепи парапротеинов).

У 1 из 100 пациентов развивается несекретирующая опухоль. В этом случае выделения патологических иммуноглобулиновых белков не происходит.

Наибольшей частотой диагностирования отличаются А- и G-миеломы. На их долю приходится, соответственно, 25 и 50 % случаев выявления заболевания. Ещё 12-20 % пациентов страдают от миеломатоза Бенс-Джонса.

Факторы риска развития миеломы

Несмотря на то, что механизм развития миеломатоза уже установлен (нарушение нормального созревания В-лимфоцитов), точные причины данного явления пока не определены. Однако, как и для многих других раковых заболеваний с неустановленной этиологией, известны факторы риска развития миеломы. К ним относятся:

• хронические заболевания, стимулирующие постоянный иммунный ответ (например, вирусные инфекции с хроническим течением);
• стрессы;
• пребывание в зоне ионизирующего излучения;
• приём препаратов, угнетающих иммунный ответ и деление быстро пролиферирующих клеток организма (иммуносупрессоров, цитостатиков);
• длительная работа с канцерогенами (парами свинца, ртути, соединениями арсена, некоторыми продуктами нефтепереработки, асбестом);
• наследственная предрасположенность (наличие одного из видов лейкоза у ближайших родственников по прямой линии);
• ожирение.

Как солитарная, так и множественная миелома чаще всего развиваются у людей старше 60 лет. На случаи заболеваемости у людей младше 40 лет приходится всего около 1 % пациентов.

Большая часть клинических случаев опухоли данного типа наблюдается у пациентов мужского пола. Существуют предположения, что это связано с большей частотой работы мужчин на вредных производствах и систематическим перенесением инфекций без лечения, с переведением заболеваний в хроническую форму.

Симптоматика плазмоцитомы

Все симптомы миеломной болезни можно условно разделить на следствия нарушения нормального функционирования костного мозга из-за пролиферации опухолевых клеток и проявления нарушений работы внутренних органов, обусловленные выделением парапротеинов в кровяное русло.

К симптомам, обусловленным развитием опухоли в костном мозге, относят:

• ломкость костей в месте локализации опухолевых клеток;
• боль в костях;
• деформация грудной клетки из-за растворения позвонков и/или укорочение поражённых костей иных локализаций;
• слабость, апатия, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, связанные с гиперкальциемией;
• головокружения, бледный оттенок кожи, связанные с анемией;
• тахикардия (повышение частоты пульса из-за стремления организма компенсировать малое количество кровяных клеток, переносящих кислород);
• дёсенные кровотечения, обилие кровоподтёков (следствие тромбоцитопении – недостаточной выработки телец, влияющих на свёртываемость крови);
• частые бактериальные инфекции различной локализации.

Боль в костях при миеломе не наблюдается постоянно. Она появляется и усиливается при движении, кашле и чихании, давлении на поражённую область, в лежачем положении. Постоянная боль – признак патологического перелома.

При локализации опухоли в позвоночнике растущая ткань неоплазии может сдавливать спинной мозг и приводить к неврологическим и двигательным нарушениям: снижению чувствительности конечностей, мышечной слабости вплоть до паралича, недержанию кала и др.

К признакам миеломной болезни, обусловленным выделением патологических иммуноглобулинов в кровяное русло, относят:

• увеличение объёма селезёнки, печени и языка;
• нарушение работы миокарда, почек, суставов;
• неврологические нарушения, связанные с повышением вязкости плазмы (синдром Бинга-Нила);
• увеличение вязкости крови вследствие сгущения плазмы патологическими иммуноглобулиновыми белками;
• выпадение волос и разрушение ногтевых пластин;
• охрупчивание стенок сосудов, частые кровотечения (синдром «глаза енота» и др.);
• одышка;
• когнитивные нарушения;
• нарушение трофики тканей.

В зависимости от скорости роста неоплазии и формы миеломной болезни симптомы могут быть выражены в большей или меньшей степени.

Лечение миеломатоза

Лечение миеломной болезни необходимо проводить после тщательной дифференцированной диагностики, включающей инструментальные, аппаратные и лабораторные исследования. Определяющими являются результаты миелограммы, иммуноэлектрофореза, томографии и биохимии крови.

Лечение миеломы проводят в онкогематологическом стационаре. Назначенный курс может включать:

• химиотерапию;
• облучение;
• введение альфа-2-интерферона;
• приём лекарств, действие которых направлено на уменьшение болевого синдрома и влияния на висцеральные органы.

Если удалось рано начать лечение и прогноз благоприятен, то после проведения интенсивного курса химиотерапии может назначаться трансплантация собственных периферических или донорских костномозговых клеток. К сожалению, в большинстве случаев проведение такой операции нецелесообразно в силу небольшой устойчивости организма пожилых пациентов к высокотоксичной химиотерапии и последующей операции. Вследствие этого заболевание относят к формально неизлечимым.

Однако, несмотря на это, даже при отсутствии показаний к проведению трансплантации при ранней диагностике и применении современных курсов химиотерапии возможно достижение относительно длительной ремиссии.

Лечение множественной миеломы проводят поли- и монокурсами химиотерапии. Монохимиотерапия проводится препаратами Мелфалан, Леналидомид или Циклофосфамид. В полихимиотерапевтических курсах эти лекарства сочетаются с цитостатиками и глюкокортикостероидами.

Симптоматическая терапия при плазмоцитоме включает обезболивающие препараты, лекарства для устранения избытка кальция в крови (ибандронат натрия, кальциферол, кальцитонин и др.) и диуретики. При сильной почечной недостаточности применяется гемодиализ.

Химиотерапевтические схемы лечения миеломы

Наиболее эффективно при миеломе лечение полихимиотерапевтическими курсами. Существует несколько схем применения различных цитостатических препаратов.

Полихимиотерапевтические схемы лечения миеломатоза

Название схемы	Перечень препаратов	Дозировка	Дни приёма
MP	Мелфалан	9 мг на 1 м2 тела	До 4 дней подряд
	Преднизолон	100-200 мг
М2 (дозировки из расчёта на 1 кг веса пациента)	Винкристин	0,03 мг	Только в первый день
	Циклофосфамид	10 мг
	BCNU	0,5 мг
	Мелфалан	0,25 мг	С 1 по 7 день
	Преднизолон	1 мг
VAD	Винкристин	0,4 мг на 1 м2 тела	С 1 по 4 день
	Доксирубицин	9 мг на 1 м2 тела
	Дексаметазон	40 мг	1-4, 9-12, 17-20 день
VBMCP (дозировки из расчёта на 1 м2 тела)	Кармустин	100-200 мг	В 1 день (введение Кармустина повторяют спустя 6 недель)
	Винкристин	1,4 мг
	Циклофосфамид	400 мг
	Мелфалан	8 мг	С 1 по 7 день
	Преднизолон	40 мг

При миеломной болезни лечение (схема, дозировки, перерыв между курсами терапии) назначается индивидуально, в зависимости от эффективности курса, состояния здоровья пациента и прогноза. Например, схема VBMCP является высокодозированной и подходит преимущественно пациентам моложе 50 лет либо при хороших показателях почечных проб.Хороший результат при опухоли плазмоцитов показывает терапия талидомидом, который угнетает развитие сосудистой сетки неоплазии.

Пожилым пациентам с сильной почечной недостаточностью могут быть назначены курсы монотерапии химиопрепаратами.

Критериями эффективности лечения служат уровень гемоглобина (при действенном курсе он составляет не менее 90 г/л), сывороточного альбумина (не ниже 3 г/дл) и кальция, а также отсутствие новых участков деструкции костной ткани. При лечении миеломы прогноз во многом определяется не начальными данными, а именно действенностью терапии.

При наступлении ремиссии пациентам назначают поддерживающие иммунные курсы альфа-2-интерфероном в количестве 3-6 млн единиц трижды в неделю.

Прогноз при миеломной болезни

Патологические клетки при миеломатозе имеют высокую степень дифференцировки. Соответственно, миеломы описываются как опухоли с низким потенциалом пролиферации, что снижает степень злокачественности процесса.

Несмотря на это, при миеломной болезни прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. Это обусловлено фактической неизлечимостью и поздней диагностикой в большинстве клинических случаев, а также локализацией опухоли. Расположение в костномозговой ткани даёт возможность быстрого распространения по кровяному руслу. А жизнедеятельность опухолевых клонов не только резко снижает количество нормальных кровяных клеток, но и негативно влияет на кости и внутренние органы.

Наихудший прогноз характерен при первичной резистентности к химиопрепаратам. Длительность жизни пациента в этом случае составляет до года после проявления клинических симптомов.

При IIIБ стадии заболевания (3-я стадия при наличии костных и органных осложнений) средняя продолжительность жизни равняется 15 месяцам, а при IIIА стадии уже в 2 раза больше – 2,5 года. При I-II стадии множественной миеломы продолжительность жизни пациентов после терапии в среднем составляет 5 лет.

С каждым рецидивом заболевания становится сложнее достигнуть состояния ремиссии, а её срок сокращается. Одиночная миелома чаще всего рецидивирует во множественной форме.

Стойкая длительная ремиссия возможна, однако достижима не более, чем в 10 % случаев.

Несмотря на фактическую неизлечимость миеломатоза в силу множества факторов, комплексная терапия заболевания даёт возможность увеличить продолжительность жизни пациентов и улучшить её качество. В частности, лечение позволяет уменьшить проявление неприятных болевых и неврологических симптомов. Поэтому терапию желательно начинать как можно раньше после появления первых клинических симптомов болезни.

Хотя миеломная болезнь является довольно серьёзным врагом для человеческого организма, при своевременном обнаружении, и проведении адекватного лечения, это вовсе не приговор. Как распознать столь коварный недуг, и каковы прогнозы для жизни, в случае если была диагностирована множественная миелома 3 степени?

Общая симптоматика миеломной болезни включает в себя 6 основных синдромов:

1. белковой патологии;
2. костномозговой синдром;
3. висцеральный синдром;
4. синдром недостаточности антител;
5. синдром повышенной вязкости крови;
6. синдром гиперкальциемии.

Для костномозгового синдрома характерно наличие болевого синдрома в костях всего тела. Костная боль в таком случае обусловлена активацией распада костной ткани и нарастающим остеопорозом, без последующего обновления кости. В большинстве случаев основными мишенями для поражения миеломой становятся плоские кости, эпифизы трубчатых костей и позвоночник в целом.

• Вся информация на сайте носит ознакомительный характер и НЕ ЯВЛЯЕТСЯ руководством к действию!
• Поставить ТОЧНЫЙ ДИАГНОЗ Вам может только ВРАЧ!
• Убедительно просим Вас НЕ ЗАНИМАТЬСЯ самолечением, а записаться к специалисту !
• Здоровья Вам и Вашим близким! Не падайте духом

Если наблюдается поражение тел позвонков, то не исключается компрессионное сдавление спинного мозга. Сдавление спинного мозга может давать клиническую картину болевого синдрома в поясничном отделе позвоночника.

Синдром белковой патологии поражает преимущественно почки и проявляется в следующих функциональных нарушениях:

• появляется никтурия (преобладание частоты ночных мочеиспусканий над дневными);
• снижается суточный диурез;
• появляются ложные позывы к мочеиспусканию;

Причиной появления данного синдрома является наличие в крови М-компонента, который по своей природе является аналогом иммуноглобулина.

Характерный для миеломной болезни синдром гиперкальциемии сопровождается хроническими запорами, увеличением суточного объёма выделяемой мочи, тошнотой, рвотой, обезвоживанием и в тяжёлых случаях даже комой.

Будет наблюдаться ухудшение общего состояния за счёт нарастающей нормохромной анемии. Синдром недостаточности антител особенно характерен для людей, страдающих миеломной болезнью 3 степени. Всплывает клиническая картина сильнейшего иммунодефицита, обусловленного недостатком продукции антител и иммуноглобулинов. Вместо необходимых организму антител, происходит выработка веществ, способных ещё сильней усугубить состояние защитных сил организма.

Синдром повышенной вязкости крови , проявляет себя в виде хронических носовых кровотечений. Повышенная вязкость крови способствует кровотечению из слизистых оболочек, развивается геморрагическая ретинопатия. На последней стадии заболевания зачастую возникает язвенное поражение конечностей, вплоть до развития гангрены.

И, наконец, висцеральный синдром характеризуется поражением тканей селезёнки и печени. Человек ощущает постоянную тяжесть в правом подреберье, ноющую боль за грудиной и снижение подвижности суставов.

Множественная миелома 3 степени является терминальным состоянием, при котором наблюдается стремительное разрушение костной ткани, распространение опухоли на рядом расположенные мягкие ткани, поражение внутренних органов метастазами. В этой стадии, состояние больного ухудшается с каждым днём. Обычно человека беспокоит обильное потоотделение, резкая потеря веса и высокая температура тела.

Видео: О том, что такое миелома

Диагностика

Начинать какое-либо лечение без проведения специальных диагностических мероприятий ни в коем случае нельзя.

К обязательным процедурам диагностики множественной миеломы относятся:

• проведение клинического и биохимического анализа крови, определение соотношения альбуминовой и глобулиновой белковых фракций;
• общий анализ мочи и проба по Зимницкому;
• проведение гистологического анализа, способного установить гиперплазию и миеломноклеточные разрастания;
• стернальная пункция, направленная на выявление миеломноклеточной пролиферации;
• компьютерная томография, позволяющая определить деструктивный процесс в костной ткани.

Точное подтверждение диагноза множественной миеломы должно основываться на совокупности результатов вышеперечисленных методов диагностики.

Cуществует три основных признака наличия миеломной болезни:

• cодержание плазматических клеток в костном мозге превышает 10% барьер;
• положительный анализ на М-компонент;
• разрушение костной ткани, сопровождающееся сильными болями.

Методы лечения

Люди, страдающие множественной миеломой 3 степени, нуждаются в строгом диспансерном наблюдении. Перед лечащим врачом стоит нелёгкая задача по выбору правильной тактики лечения.

Среди основных методов лечения миеломной болезни, можно выделить:

• химиотерапевтическое лечение . Его основной целью является уничтожение опухолевых клеток под средством остановки их развития и деления. Осуществлять подбор необходимых химиопрепаратов может только врач, в индивидуальном порядке. Контрольная проверка результатов проведённой химиотерапии осуществляется спустя 3 месяца после начала лечения;
• для устранения единичного очага поражения, используется точечная лучевая терапия . Она эффективна при компрессионном сдавлении спинного мозга, и успешно справляется с ограниченными опухолевыми узлами;
• терапия, направленная на восстановление нарушенного белкового обмена. Применяются фармацевтические препараты, стимулирующие синтез белка (анаболические стероиды), витаминные препараты, кальцитонин, бифосфонаты (с целью восстановления костной ткани);
• при наличии инфекционных осложнений, назначают антибиотикотерапию, противогрибковые и противовирусные лекарственные средства;
• для устранения излишней нагрузки на почки, рекомендована диета с низким содержанием белка, снижение потребления поваренной соли. Для регулярного приёма показаны энтеросорбенты, и препараты, снижающие уровень креатинина. В силу больших потерь кальция, рекомендованы к употреблению кисломолочные продукты

Нельзя заранее предугадать чувствительность опухоли к какому-то определённому химиопрепарату, поэтому назначение вещества осуществляется в произвольном порядке.

Препаратами выбора, для проведения химиотерапии миеломной болезни, специалисты обозначили следующие лекарственные средства:

1. начинают стандартную химиотерапию препаратом «Мелфалан». Назначается препарат в комбинации с «Преднизолоном». Курс терапии проводится каждые 4 недели;
2. «Винкристин», является ещё одним мощным химиотерапевтическим средством. Обладает выраженным противоопухолевым эффектом. Назначается в сочетании с «Доксорубицином» и «Дексаметазоном»;
3. если существует необходимость достижения длительной ремиссии, назначается препарат «Талидомид»;
4. альтернативными препаратами для проведения химиотерапии миеломной болезни являются «Этопозид» и «Циклофосфамид».

Основными принципами адекватной химиотерапии можно считать:

• индивидуальный подбор необходимого препарата;
• строгое соблюдение назначенной схемы проведения процедур;
• плавный переход от одного химиопрепарата к другому, в случае отсутствия желаемого результата.

В том случае, если миеломная болезнь достигла терминальной стадии, наиболее эффективным методом торможения злокачественного процесса окажется только лучевая терапия.

Более серьёзными методами лечения можно считать проведения процедуры плазмафереза и гемосорбции. Эти методы являются эффективным средством для быстрого избавления от избытка белка и нормализации общего состояния больного.
К хирургическому методу избавления от множественной миеломы прибегают только в том случае, если имеется клиническая картина перелома кости или сдавление спинного мозга опухолью.

Наряду с консервативными методами лечения можно прибегнуть к помощи лекарственных растений. Долгожданное исцеление они, увы, не подарят, но помогут поддержать организм в целом и в какой-то мере повлиять на продолжительность жизни. Употребление отваров и настоев Донника лекарственно и травы сабельника болотного, придаст организму дополнительные силы для сопротивления болезни.

Продолжительность жизни при множественной миеломе 3 степени

Несмотря на изобилие методов лечения, прогноз касательно выздоровления остаётся неутешительным. С момента начала заболевания и до наступления терминальной стадии проходит чуть меньше 5 лет, и это с учётом правильно подобранного лечения.

Ожидать полного исцеления при множественной миеломе 3 степени не следует, максимально достижимым эффектом может стать продление жизни на несколько месяцев. Такие пациенты находятся под строгим диспансерным контролем, и единственной эффективной помощью для них является регулярное проведение лучевой и химиотерапии.

Миеломная болезнь (плазмоцитома ) – злокачественная опухоль костного мозга, состоящая из плазматических клеток, которые в результате мутации превратились в злокачественные миеломные клетки. В пораженных костях костный мозг может полностью состоять из таких атипичных клеток. Болезнь относится к парапротеинемическим лейкозам , которые часто называют «рак крови».

При миеломной болезни злокачественные клетки не выходят в кровь. Но они вырабатывают видоизмененные иммуноглобулины – парапротеины, которые поступают в кровяное русло. Эти белки откладываются в тканях в виде особого вещества – амилоида и нарушают работу органов (почек, сердца, суставов).

Проявления миеломной болезни : боли в костях, патологические переломы, тромбозы и кровотечения. Начальные стадии плазмоцитомы протекают бессимптомно и выявляются случайно: на рентгене или при значительном повышении белка в моче.

Локализация. Опухоль образуется преимущественно в плоских костях (череп, ребра, таз, лопатки) и в позвонках. Вокруг злокачественных клеток появляются полости с ровными краями. Это результат лизиса (растворения) костной ткани остеокластами – особыми клетками, которые отвечают за разрушение застаревших костных клеток.

Причины возникновения миеломной болезни окончательно не выяснены. Заболевание преимущественно обнаруживается у людей подвергшихся радиоактивному облучению.

Статистика . Миеломная болезнь – наиболее распространенное заболевание среди плазмоклеточных опухолей: 1% от всех онкологических заболеваний и 10% от онкологических болезней крови. Ежегодно миеломная болезнь обнаруживается у 3 человек на 100 тысяч населения. Статистика заболеваемости выше у людей с черным цветом кожи. Большинство заболевших – мужчины старше 60 лет. Люди до 40 лет болеют исключительно редко.

Что такое плазмоциты?

Плазмоциты или плазматические клетки – клетки, продуцирующие антитела для обеспечения иммунитета . По сути, это лейкоциты , образующиеся из В-лимфоцитов. Они обнаруживаются в красном костном мозге, лимфатических узлах, кишечнике, небных миндалинах.

У здоровых людей плазмоциты составляют 5% от всех клеток костного мозга. Если их количество превысило 10%, то это уже говорит о развитии болезни.

Функции плазмоцитов – производство антител-иммуноглобулинов, обеспечивающих иммунитет в жидкостях (крови, лимфе, слюне). Плазмоциты являются одноклеточными железами, которые вырабатывают сотни иммуноглобулинов за секунду.

Как образуются плазмоциты ? Этот процесс состоит из нескольких этапов:

• Предшественники плазмоцитов – В-лимфоциты образуются из стволовых клеток в печени и костном мозге. Это происходит в эмбриональный период, до рождения ребенка.
• В-лимфоциты с током крови попадают в лимфатические узлы и селезенку, лимфоидную ткань кишечника, где происходит их созревание.
• Здесь В-лимфоцит «знакомится» с антигеном (частью бактерии или вируса). Посредниками в этом процессе становятся другие иммунные клетки: моноциты , макрофаги, гистиоциты и дендритные клетки. Впоследствии, В-лимфоцит будет вырабатывать иммуноглобулины для обезвреживания только одного антигена. Например, вируса гриппа .
• В-лимфоцит активируется – начинает выделять антитела. На этом этапе он превращается в иммунобласт.
• Иммунобласт активно делится – клонируется. Он образует множество идентичных клеток, способных выделять одинаковые антитела.
• В результате последней дифференцировки клонированные клетки превращаются в одинаковые плазмоциты или плазматические клетки. Они вырабатывают иммуноглобулины и с их помощью защищают организм от чужеродных антигенов (вирусов и бактерий).

Что такое миеломная болезнь?

На одной из стадий созревания В-лимфоцитов происходит сбой и вместо плазмоцита образуется миеломная клетка, которая имеет злокачественные свойства. Все миеломные клетки происходят из одной мутировавшей клетки, которая многократно клонировалась. Скопление этих клеток называется плазмоцитомой. Такие опухоли могут образовываться внутри костей или мышц, они бывают единичные (солитарные) или множественные.

Злокачественная клетка образуется в костном мозге и прорастает в костную ткань. Там миеломные клетки активно делятся, их количество увеличиваются. Сами они обычно не выходят в кровь, но выделяют большое количество патологического иммуноглобулина парапротеина. Это патологический иммуноглобулин, который не принимает участия в иммунной защите, а откладывается в тканях и может быть обнаружен при анализе крови.

Попадая в костную ткань, миеломные клетки начинают взаимодействовать со своим окружением. Они активируют остеокласты, которые разрушают хрящи и костную ткань, образуя пустоты.

Миеломные клетки также выделяют особые белковые молекулы – цитокины. Эти вещества выполняют ряд функций:

• Стимулируют рост миеломных клеток . Чем больше в организме миеломных клеток, тем быстрее появляются новые очаги болезни.
• Угнетают иммунитет , в задачи которого входит уничтожение опухолевых клеток. Результатом становятся частые бактериальные инфекции.
• Активизируют остеокласты , которые разрушают кости. Это приводит к боли в костях и патологическим переломам.
• Стимулируют рост фибробластов , секретирующих фиброген и эластин. Это повышает вязкость плазмы крови и вызывает появление синяков и кровотечений.
• Вызывают рост клеток печени – гепатоцитов. При этом нарушается образование протромбина и фибриногена, ведущее к снижению свертываемости крови.
• Нарушают белковый обмен (особенно при миеломе Бенс-Джонса), что провоцирует поражение почек.

Течение болезни медленное. С момента появления первых миеломных клеток до развития яркой клинической картины проходит 20-30 лет. Однако после появления первых симптомов болезни, в течение 2-х лет может привести к летальному исходу, если не будет назначено правильное лечение.

Причины миеломной болезни

Причины миеломной болезни до конца не выяснены. Среди врачей нет однозначного мнения, что провоцирует мутацию В-лимфоцита в миеломную клетку.

У кого повышен риск развития миеломной болезни?

• Мужчины . Миеломная болезнь развивается, когда уровень мужских половых гормонов снижается с возрастом. Женщины болеют значительно реже.
• Возраст 50-70 лет . Люди младше 40 лет составляют лишь 1% больных. Это обясняется тем, что с возрастом иммунитет слабее выявляет и уничтожает раковые клетки.
• Генетическая предрасположенность . У 15% больных родственники также страдают от этой формы лейкоза. Такая особенность вызвана мутацией гена, который отвечает за созревание В-лимфоцитов.
• Ожирение нарушает обмен веществ, снижает иммунитет, что создает условия для появления злокачественных клеток.
• Радиоактивное облучение (ликвидаторы аварии на ЧАЭС, люди прошедшие лучевую терапию) и длительное воздействие токсинов (асбест, мышьяк, никотин). Эти факторы повышают вероятность мутации в процессе формирования плазмоцита. В результате он превращается в миеломную клетку, которая дает начало опухоли.

Симптомы миеломной болезни

При плазмоцитоме в первую очередь страдают кости, почки и иммунная система. Симптомы миеломной болезни зависят от стадии развития опухоли. У 10% больных клетки не вырабатывают парапротеины и болезнь протекает бессимптомно.

Пока злокачественных клеток не много, болезнь себя не проявляет. Но постепенно их количество увеличивается, и они заменяют нормальные клетки костного мозга. При этом в кровь поступает большое количество парапротеинов, которые негативно влияют на организм.

Симптомы:

• Боли в костях. Под воздействием миеломных клеток в кости образуются полости. Костная ткань богата болевыми рецепторами, при их раздражении развивается ноющая боль. Она становится сильной и острой при повреждении надкостницы.


• Боли в сердце, суставах, мышечных сухожильях связаны с отложением в них патологических белков. Эти вещества нарушают функционирование органов и раздражают чувствительные рецепторы.
• Патологические переломы. Под воздействием злокачественных клеток в кости образуются пустоты. Развивается остеопороз , кость становится хрупкой и ломается даже при незначительной нагрузке. Чаще всего происходят переломы бедренных костей, ребер и позвонков.
• Снижение иммунитета. Нарушается функция костного мозга: он вырабатывает недостаточно лейкоцитов, что приводит к угнетению защитных сил организма. Количество нормальных иммуноглобулинов в крови уменьшается. Часто возникают бактериальные инфекции: отит, ангина, бронхит. Болезни затяжные и плохо поддаются лечению.
• Гиперкальциемия . Из разрушенной костной ткани большое количество кальция попадает в кровь. Это сопровождается запорами , болью в животе, тошнотой , выделением большого количества мочи, эмоциональными расстройствами, слабостью , заторможенностью.
• Нарушение функции почек – миеломная нефропатия вызвана тем, что кальций откладывается в почечных протоках в виде камней. Также почки страдают от нарушения белкового обмена. Парапротеины (белки, вырабатываемые раковыми клетками) поступают через почечный фильтр, и откладывается в канальцах нефронов. При этом почка сморщивается (нефросклероз). Кроме того нарушается отток мочи из почек. Жидкость застаивается в почечных чашечках и лоханках, при этом атрофируется паренхима органа. При миеломной нефропатии отеки отсутствуют, артериальное давление не повышено.
• Анемия , преимущественно нормохромная – цветовой показатель (соотношение гемоглобина к количеству эритроцитов) остается в норме 0,8 -1,05. При повреждении костного мозга снижается выработка эритроцитов . При этом пропорционально уменьшается концентрация гемоглобина в крови. Поскольку гемоглобин отвечает за транспортировку кислорода, то при анемии клетки ощущают кислородное голодание. Это проявляется быстрой утомляемостью, снижением концентрации внимания. При нагрузке возникает одышка , сердцебиение, головная боль, бледность кожи.
• Нарушения свертываемости крови. Повышается вязкость плазмы. Это приводит к спонтанному склеиванию эритроцитов в виде монетных столбиков, что может вызвать образование тромбов. Снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения) приводит к спонтанным кровотечениям: носовым и десенным. Если повреждаются мелкие капилляры, то кровь выходит под кожу – образуются синяки и кровоподтеки.

Диагностика миеломной болезни

1. Сбор анамнеза. Врач анализирует, как давно появились боли в костях, онеменеие, утомляемость, слабость, кровотечения, кровоизлияния. Учитывается наличие хронических заболеваний и вредных привычек. На основе результатов лабораторных и инструментальных исследований ставиться диагноз, определяется форма и стадия миеломной болезни, назначается лечение.
2. Осмотр . Выявляет внешние признаки миеломной болезни:
   • опухоли на разных участках тела, преимущественно на костях и мышцах.
   • кровоизлияния, возникшие в результате нарушения свертываемости крови.
   • бледность кожных покровов – признак анемии.
   • учащенный пульс – попытка сердца компенсировать недостаток гемоглобина ускоренной работой.
3. Общий анализ крови . Лабораторное исследование, которое позволяет оценить общее состояние системы кроветворения, функции крови и наличие различных заболеваний. Забор крови осуществляется утром натощак. Для исследования берут 1 мл крови из пальца или из вены. Врач-лаборант изучает каплю крови под микроскопом, существуют автоматические анализаторы.

   О миеломной болезни свидетельствуют такие показатели:

   • повышение СОЭ – свыше 60-70 мм/час
   • снижено количество эритроцитов – мужчины менее 4 10^12 клеток/л, женщины менее 3,7 10^12 клеток/л.
   • снижено количество ретикулоцитов – менее 0,88% (из 100% эритроцитов)
   • снижено количество тромбоцитов – менее 180 10^9 клеток/л.
   • снижено количество лейкоцитов – менее 4 10^9 клеток/л.
   • снижен уровень нейтрофилов – менее 1500 в 1 мкл (менее 55% от всех лейкоцитов)
   • повышен уровень моноцитов – свыше 0,7 10^9 (более 8% от всех лейкоцитов)
   • гемоглобин снижен – менее 100 г/л
   • в крови могут обнаружиться 1-2 плазматические клетки.
   Из-за угнетения кроветворной функции костного мозга уменьшается количество кровяных клеток (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов). Общее количество белка увеличивается за счет парапротеинов. Высокий уровень СОЭ свидетельствует о наличии злокачественной патологии.
4. Биохимический анализ крови позволяет оценить работу отдельных органов и систем по наличию того или иного вещества в крови.

   Кровь забирается в утренние часы натощак, до приема лекарств и других исследований (рентгена, МРТ). Кровь берут из вены. В лаборатории в пробирки с кровью добавляют химические реагенты, которые вступают в реакцию с определяемыми веществами. Миеломную болезнь подтверждают:

   • увеличение общего белка – свыше 90-100 г/л
   
   
   • альбумин снижен мене 38 г/л
   
   
   • уровень кальция повышен – свыше 2,75 ммоль/литр.
   
   
   • мочевая кислота повышена – мужчины свыше 416,5 мкмоль/л, женщины свыше 339,2 мкмоль/л
   
   
   • креатинин повышен – мужчины свыше 115 мкмоль/л, женщины свыше 97 мкмоль/л
   
   
   • уровень мочевины повышен – более 6,4 ммоль/л
   Выявленные отклонения свидетельствуют о повышении белка в крови за счет патологических парапротеинов, выделяемых миеломными клетками. Высокие уровни мочевой кислоты и креатинина указывают на поражение почек.


5. Миелограмма (трепанобиопсия) – изучение особенностей строения клеток костного мозга. С помощью специального прибора – трепана или иглы И. А. Кассирского делают пункцию (прокол) грудины или подвздошной кости. Извлекают образец клеток костного мозга. Из полученной паренхимы готовят мазок и под микроскопом изучают качественный и количественный состав клеток, их типы, соотношение, степень созревания.
   
   Результаты при миеломной болезни:
   • большое количество плазматических клеток – свыше 12%. Это указывает, на их аномальное деление и вероятность онкологических изменений.
   • обнаруживаются клетки с большим количеством цитоплазмы, которая интенсивно окрашивается. В цитоплазме могут содержаться вакуоли. В ядерном хроматине заметен характерный рисунок, напоминающий колесо. Данные клетки не типичны для костного мозга здорового человека.
   • угнетение нормального кроветворения
   • большое количество незрелых нетипичных клеток
   Изменения свидетельствуют, что нарушена нормальная работа костного мозга. Его функциональные клетки заменены злокачественными плазматическими клетками.
6. Лабораторные маркеры миеломной болезни

   Для исследования берут кровь из вены в утренние часы. В ряде случаев может быть использована моча. В сыворотке крови обнаруживаются парапротеины, выделяемые миеломными клетками. В крови здоровых людей этих измененных иммуноглобулинов не обнаруживается.

   Парапротеины обнаруживаются с помощью иммуноэлектрофореза. Кровь добавляют в гель на основе агара. К противоположным участкам предметного стекла подсоединяют анод и катод, после чего проводят электрофорез. Под воздействием электрического поля антигены (белки плазмы крови и парапротеины) перемещаются и располагаются на стекле в виде характерных дуг - узкой полосы моноклонового белка. Для лучшей визуализации и повышения чувствительности в гель добавляют краситель и сыворотку с антигенами.
   
   В зависимости от варианта миеломы выявляют:

   • парапротеин класса IgG
   • парапротеин класса IgА
   • парапротеин класса IgD
   • парапротеин класса IgЕ
   • бета-2 микроглобулин
   Данный анализ считается самым чувствительным и точным исследованием для определения миеломной болезни.
7. Общий анализ мочи – лабораторное исследование мочи, в ходе которого определяют физико-химические характеристики мочи и под микроскопом изучают ее осадок. Для исследования необходимо собрать среднюю порцию утренней мочи. Это делают после обмывания половых органов. В течение 1-2 часов мочу требуется доставить в лабораторию, иначе в ней размножаться бактерии и результаты анализа будут искаженными.

   При миеломной болезни в моче обнаруживается:

   • повышение относительной плотности – в моче содержится большое количество молекул (в основном белка)
   • наличие эритроцитов
   • повышено содержание белка (протеинурия)
   • присутствуют цилиндры в моче
   • белок Бенс-Джонса (фрагменты парапротеина) – свыше 12 г/сут (выпадает в осадок при нагревании)

   Изменения в моче свидетельствуют о поражении почек парапротеинами и нарушении белкового обмена в организме.

8. Рентгенография костей метод рентгенологического исследования костей. Цель выявить участки поражения костей и подтвердить диагноз «миеломная болезнь». Для того чтобы получить полное представление о степени поражения делают снимки с передней и боковой проекции.

   Изменения на рентгене при миеломной болезни:

   • признаки очагового или диффузного остеопороза (снижение плотности костной ткани)
   • «дырявый череп» – круглые очаги разрушения в черепе
   • плечевые кости – отверстия в виде сот или «мыльных пузырей»
   • ребра и лопатки имеют отверстия, «изъеденные молью» или «сделанные пробойником»
   • позвонки сдавливаются и укорачиваются. Они приобретают вид «рыбьих позвонков»

   При рентгенографии запрещено использование контрастных веществ. Так как йод, входящий в их состав, образует нерастворимый комплекс с белками выделяемыми миеломными клетками. Это вещество сильно повреждает почки.



9. Спиральная компьютерная томография (СКТ) – исследование, основанное на серии рентгеновских снимков, сделанных с разных ракурсов. На их основе компьютер составляет послойные «срезы» человеческого тела.
   • очаги разрушения кости
   • опухоли мягких тканей
   • деформация костей и позвонков
   • ущемление спинного мозга в результате разрушения позвонков
   Томография помогает выявить все очаги поражения костей и оценить распространенность миеломной болезни.

Лечение миеломной болезни

Для лечения миеломной болезни используется несколько методов:

• химиотерапия – лечение с помощью токсинов, пагубно действующих на миеломные клетки
• трансплантация костного мозга или стволовых клеток
• лучевая терапия – лечение единичных плазмоцитом с помощью ионизирующего облучения
• хирургическое лечение – удаление поврежденной кости при единичных плазмоцитомах

Лечение миеломной болезни химиотерапией

Химиотерапия является основным методом лечения единичных и множественных плазмоцитом.
Монохимиотерапия – лечение одним химиотерапевтическим препаратом.

Представители	Механизм лечебного действия	Способ применения
Мелфалан Эффективность при назначении составляет 50%.	Углеродные соединения встраиваются в молекулу ДНК миеломных клеток. Это приводит к перекрестному связыванию двух цепочек ДНК и злокачественные клетки прекращают размножаться.	По 0,15 – 0,2 мг на килограмм массы тела в течение 4-х дней. Интервал между курсами лечения 4 недели. Препарат принимают внутрь или внутривенно.
Циклофосфамид (циклофосфан) Эфективность при монотерапии приближается к 50%	Действующее вещество встраивается в ДНК злокачественной клетки и заменяет собой одно из звеньев молекулы. При этом нарушается процесс деления клеток. Вызывает гибель миеломных клеток.	Внутрь по 50–200 мг на протяжении 2-3 недель. Внутримышечно по 200–400 мг. Инъекции делают 2-3 раза в неделю. Курс 3-4 недели. Внутривенно по 600 мг на 1 кв. м поверхности тела. Курс лечения одна инъекция в 2 недели. Необходимо 3 дозы.
Леналидомид Эффективен у 60% больных. Повышает выживаемость до 42 месяцев.	Повышает иммунную защиту против злокачественных клеток – активирует Т-киллеры. Препятствует образованию новых кровяных сосудов (капилляров) питающих опухоли.	Капсулу 25 мг проглатывать, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Употребляют ежедневно в одно и то же время после еды. Курс лечения 3 недели, перерыв 7 дней. Перед повторным курсом необходима коррекция дозы. Ее пошагово снижают: 25, 15, 10, 5 мг. Препарат принимают совместно с дексаметазоном (по 40 мг 1 раз в день)

Химиотерапевтические препараты может назначать только врач-химиотерапевт, имеющий опыт в применении цитостатиков. Во время лечения необходим постоянный контроль за состоянием пациента и показателями периферической крови.

Полихимиотерапия – лечение миеломной болезни с помощью комплекса противоопухолевых средств.

В полихимиотерапии самыми эффективными признаны схемы VAD и VBMCP. На протяжении 6 месяцев после установки диагноза проводят 3 курса полихимиотерапии.

Схема VAD

Препараты	Механизм лечебного действия	Способ применения
Винкристин	Препарат блокирует белок, необходимый для постройки внутриклеточного скелета (микротрубочек) миеломных клеток. Останавливает деление клеток.	По 0,4 мг/день 1-4 дня. Препарат вводят постоянно внутривенно на протяжении суток.
Адриамицин (доксорубицин)	Подавляет рост и размножение клеток. При его применении образуются свободные радикалы. Они воздействуют на мембраны клеток, угнетают синтез нуклеиновых кислот (ДНК) несущих наследственную информацию.	Вводят внутривенно из расчета 9 мг/м² поверхности тела в день. Курс лечения 1-4 дня в виде постоянной капельницы.
Дексаметазон	Назначается в качестве профилактики побочных эффектов при химиотерапии.	Принимают внутрь или внутривенно по 40 мг/день. Дни 1-4, 9-12, 17-20.

Схема VBMCP

Препараты	Механизм лечебного действия	Способ применения
Кармустин	Угнетает обменные процессы в клетке, нарушает энергообеспечение и деление злокачественных клеток.	Вводится внутривенно капельно в первый день лечения. Дозу подбирают индивидуально из расчета 100-200 мг/м 2 поверхности тела. Следующая доза через 6 недель (по результатам анализа крови).
Винкристин	Блокирует митотическое деление клеток.	Препарат вводят внутривенно капельно по 1,4 мг/м² поверхности тела. Водят в первый день лечения.
Циклофосфамид	Оказывает токсическое действие на злокачественные клетки, обладает противоопухолевым эффектом. Нарушают целостность цепочек ДНК и размножение миеломных клеток.	Назначают индивидуально. Примерная дозировка по 400 мг/м² внутривенно в 1-й день лечения.
Мелфалан	Останавливает синтез белка, необходимого для размножения миеломных клеток. Разрушает их молекулы ДНК.	Применяют внутрь по 8 мг/м². Дни лечения с 1-го по 7-й.
Преднизолон	Кортикостероиды применяют для уменьшения побочного действия химиопрепаратов и профилактики гиперкальцемии.	Применяют внутрь по 40 мг/м² в дни с 1-го по 7-й.

После достижения ремиссии в течение длительного периода назначают интерферон альфа 3 раза в неделю по 3 млн ЕД в для поддержания организма.

Химиотерапия угнетает кроветворение, поэтому периодически требуется трансфузия (вливание) эритроцитной, лейкоцитной или тромбоцитной массы.

Эффективность полихимиотерапии при миеломной болезни : у 41% больных удается достичь полного исчезновения симптомов (полная ремиссия). У 50% симптомы значительно уменьшились (частичная ремиссия).

К сожалению, у значительной части больных, даже после успешного лечения возникает рецидив. Это связано с тем, что в состав опухоли входят разнообразные клетки. Одни из них погибают во время курса химиотерапии, другие остаются и со временем дают начало новой опухоли. Обострение миеломной болезни лечат препаратами с большей активностью.

Устранение симптомов миеломной болезни

1. Обезболивание

   Обезболивание при миеломной болезни проводится трехступенчато:

   I ступень – нестероидные противовоспалительные препараты (спазган, седалгин, индометацин, ибупрофен) используют для лечения слабой боли.

   Препарат	Механизм действия	Способ применения
   Спазган	Оказывает обезболивающее, спазмолитическое и жаропонижающее действие. Препарат блокирует окончания парасимпатических нервных волокон, обеспечивая устранение спазмов и обезболивание. Назначают при болях в костях и внутренних органах.	По 1 таблетке 2 раза в день независимо от приема пищи.
   Седалгин	Обезболивающее средней силы с успокаивающим эффектом. Рекомендовано при сдавливании нервного корешка и боли по ходу спинномозгового нерва.	По 1-2 таблетки 2-3 раза в день.
   Индометацин	Блокирует синтез простагландинов, веществ ответственных за появление боли. Один из сильнейших нестероидных обезболивающих препаратов.	Принимают внутрь по 25 мг 2-3 раза в день после еды. При необходимости доза может быть увеличена до 150 мг в сутки.
   Ибупрофен	Замедляет синтез простагландинов и фермента циклооксигеназы, чем ослабляет воспаление и боль. Эффективен при болях в костях и суставах.	В таблетках по 0,2 г 3-4 раза в день. Для профилактики раздражения слизистой оболочки желудка, рекомендовано принимать после еды.

   
   II ступень – слабые опиоиды, они же наркотические анальгетики (кодеин, трамундин, трамадол, дигидрокодеин, просидол). Для усиления обезболивающего эффекта используют совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (парацетамол , диклофенак , кеторолак). Назначают при нарастании болевого синдрома.

   Препарат	Механизм действия	Способ применения
   Кодеин	Оказывают болеутоляющий эффект. Выделяемый из препаратов морфин связывается с опиодными рецепторами центральной нервной системы и блокирует прохождение болевых импульсов	По 0,015 г 4 раза в день. Максимальная суточная доза 0,06-0,09 г.
   Трамадол		По 0, 05 – 0,1 г 3-4 раза в день. Суточная доза не должна превышать 0,4 г.
   Дигидрокодеин		По 0,06 – 0,12 г. Действие препарата длится до 12 часов, принимают 2 - 3 раза в день.
   Просидол	Активирует обезболивающую систему на разных уровнях ЦНС. Изменяет восприятие боли на эмоциональном уровне.	Таблетки для рассасывания под языком по 0,01–0,02 г. Максимальная доза 0,05–0,25 г в сутки.

   
   Внимание! При длительном применении вызывают привыкание и наркотическую зависимость.

   III ступень – опиоиды сильного действия (морфин, омнопон, бупренорфин, налоксон, дюрагезик) предпочтительнее для лечения выраженной боли.

   Препарат	Механизм действия	Способ применения
   Морфин	Подавляет сильную боль. Вещество блокирует прохождение болевых импульсов через рецепторы нервной системы. Оказывает успокаивающее действие .	По 0,01 г 4-5 раз в сутки.
   Омнопон	Связываются с опиодными рецепторами нервной системы и подавляют чувствительность к боли.	По 0,02–0,04 г 3-4 раза в день. Суточная доза не должна превышать 0,12 г.
   Бупренорфин		По 0,2-0,4 мг. Эффективен в меньших концентрациях, чем морфин. Суточная доза не должна превышать 1,2-1,6 мг.
   Налоксон	Вытесняет химические вещества, которые связываются с болевым рецептором. Связывается с опиатными рецепторами и блокирует их работу.	Принимают по 0,4 мг не более 2-х раз в день.

   
   Строго соблюдайте дозировку и рекомендации врача. Это снижает риск развития побочных эффектов и зависимости.

   Процедуры для обезболивания при миеломной болезни

   1. Магнитотурботрон . Лечение магнитным полем низкой частоты оказывает положительное воздействие на организм:
      • вызывает противовоспалительный и обезболивающий эффект
      • замедляет митотическое деление злокачественных миеломных клеток
      • повышает иммунитет и активирует естественную противоопухолевую защиту
      • уменьшает побочные эффекты химиотерапии.
      Продолжительность 10-15 минут. Курс 10 сеансов. Желательно повторять лечение 2 раза в год.
   2. Электросон . Воздействие на структуры мозга импульсными токами низкой или звуковой частоты (1-130 Гц), прямоугольной формы, малого напряжения и силы. Раздражение рефлекторных зон на коже век и затылка, а также непосредственное влияние тока на мозг вызывает:
      • дремоту и сонливость
      • снижает чувствительность к боли
      • оказывает успокаивающее действие
      Длительность процедуры 30-90 минут. Курс лечения 10-15 сеансов.
2. Нарушение обмена кальция

   Для нормализации состава крови необходимо употреблять 3-4 литра жидкости в сутки. При этом излишки кальция вымываются из организма с мочой. Ее количество должно составлять 3-4 литра в сутки. 2 раза в сутки определяют количество электролитов, чтобы поддерживать в норме ионы калия и магния.

   Препарат	Механизм действия	Способ применения
   Ибандронат натрия (Ибандроновая кислота)	Подавляет разрушение кости, уменьшает концентрацию кальция в крови. Предотвращает появление метастазов в кости.	Назначают короткими курсами. Вводят внутривенно по 2-4 мг в сутки.
   Кальцитонин	Регулирует обмен кальция в костной ткани. Подавляет разрушение костей, способствует выведению кальция с мочой.	Вводят подкожно или внутримышечно 6–12 ч по 4–8 МЕ/кг. Курс 2-4 недели. После чего дозу уменьшают и продолжают лечение 6 недель.
   Преднизолон	Пульс-терапия высокими дозами для подавления воспалительных реакций. Тормозит активность В-лимфоцитов и миеломных клеток.	40 мг/м² принимают внутрь. Курс 5-7 дней.
   Витамин D (эргокальциферол)	Для профилактики остеопороза и разрушения кости.	300-500 ME в сутки в течение 45 дней.
   Андрогены: метандростенолон	Нормализует обмен белков и укрепляет костную ткань в сочетании с витамином D.	Принимают внутрь по 0,005-0,01 г в день перед едой. Курс до 6 недель.

3. Лечение почечной недостаточности при миеломной болезни

   Повреждение большого числа нефронов приводит к нарушению функции почек. В основе лечения почечной недостаточности лежит борьба с основным заболеванием. Цель: уменьшить количество миеломных клеток и их парапротеинов, которые откладываются в почках. Также назначают препараты, поддерживающие почки, и средства для выведения токсинов.

   Препарат	Механизм действия	Способ применения
   Хофитол	Увеличивает выделение мочевины с мочой, способствует очищению крови.	5-10 мл препарата вводят внутривенно или внутримышечно. 12 инъекций на курс.
   Ретаболил	Анаболический препарат назначают для снижения уровня азота в крови. С его помощью азот из мочевины используется в организме для синтеза белка.	Внутримышечно вводят по 1 мл 1 раз в неделю. Курс 2-3 недели.
   Натрия цитрат	Применяют для борьбы с нарушением кислотно-щелочного баланса и повышенной кислотностью крови. Одновременно снижается количество кальция в крови.	Принимают в таблетках по 1,5-2 г 3 раза в день после еды. Суточная доза не должна превышать 4-8 г.
   Празозин	Периферический вазодилататор снижает артериальное давление, повышает почечный кровоток и улучшает клубочковую фильтрацию	Первую дозу принимают на ночь, лежа в постели. Возможно сильное снижение давления вплоть до обморочного состояния. В дальнейшем по 0.5-1 мг 2-3 раза в день
   Каптоприл	Ингибитор АПФ снижает сопротивление сосудов, расширяет их просвет. Нормализует внутриклубочковое кровообращение в почках. Способствует их нормальной работе и скорейшему выведению кальция.	По 0.25-0.5 мг/кг 2 раза в день натощак. Можно под язык.
   Клубочковые диуретики (мочегонные) не рекомендуются при лечении миеломной болезни.

   
   Питьевой режим – около 3-х литров в день. Количество выделяемой мочи должно быть в пределах 2-2,5 литра.
   Если нет отеков , то нет необходимости ограничивать потребление соли. Это может привести к нарушению электролитного баланса (слабости, потере аппетита, обезвоживанию).

   Рекомендована диета с низким содержанием белка до 40-60 г в сутки. Ограничивают потребление мяса, рыбы, яиц.
   При высоком уровне мочевины в крови рекомендован гемодиализ – очищение крови вне организма с помощью аппарата «искусственная почка».

Прогноз при миеломной болезни?

Выздоровление при миеломной болезни случается редко. От единичной опухоли можно избавиться с помощью трех вариантов лечения:

1. Пересадка костного мозга
2. Удаление поврежденной кости
3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток совместно с химиотерапией мелфаланом. Метод довольно токсичен и связан с высокой смертностью (5-10%).

Длительная ремиссия (ослабление симптомов) возможна при соблюдении нескольких условий:

• болезнь выявлена на ранних стадиях
• пациент не имеет тяжелых сопутствующих заболеваний
• хорошая чувствительность к лечению цитостатическими средствами
• организм хорошо переносит лечение и не возникло тяжелых побочных эффектов

Врачи индивидуально подбирают лечение, которое позволяет контролировать болезнь. Комплексное использование химиотерапии и стероидных гормонов позволяет добиться ремиссии сроком на 2-4 года. Есть случаи, когда пациенты живут до 10-ти лет.

Среди пожилых людей химиотерапия низкими дозами и дексаметазон обеспечивают 2-хлетнюю выживаемость у 90% больных. Без лечения продолжительность жизни таких больных не превышает 2-х лет.

Пусковым фактором миеломы является сбой при трансформации В-лимфоцитов (один из подвидов белых кровяных клеток) в плазмоциты, клетки, вырабатывающие защитные иммуноглобулины. В результате возникает быстро увеличивающаяся колония злокачественно измененных плазмоцитов. Они образуют инфильтраты (опухолевидные образования) в тканях, поражая в первую очередь костную систему.

Постепенно эти клетки вытесняют нормальные ростки кроветворения из костного мозга. Развивается анемия, нарушается свертываемость крови. Снижается иммунитет, так как парапротеины, в отличие от нормальных иммуноглобулинов, не могут выполнять функцию защиты. Из-за накопления парапротеинов в крови повышается общий белок, вязкость крови. Из-за повреждения ими почек нарушается выделение мочи.

При различных видах миеломы может секретироваться не весь иммуноглобулин, а только его отдельные белковые субъединицы – тяжелые или легкие полипептидные цепи. Так, при миеломе Бенс-Джонса парапротеины представлены легкими полипептидными цепями. Вид миеломы и степень поражения органов определяют течение и прогноз болезни.

Симптомы

Миелома развивается постепенно, начинаясь с болей в костях, которые часто бывают первым признаком заболевания. В процесс вовлекается внутренняя часть плоских костей черепа, лопаток, ключиц, таза, грудины, позвонков, ребер. Реже эпифизы трубчатых костей. При диффузно-узловатой миеломе на кости могут появляться округлые образования мягкой консистенции. Костная ткань разрушается.

Иногда начало болезни бывает незаметным, и миелома впервые проявляет себя как спонтанно возникший перелом.

Больные жалуются на слабость, скачущую температуру. Отмечаются нарушения со стороны органов пищеварения, кровотечения, геморрагии на коже, ухудшение зрения. Развивается анемия, отягчая прогноз заболевания. Присоединяются инфекции.

Основные симптомы миеломы:

• боли в костях;
• появление на костях опухолевидных образований;
• спонтанные переломы;
• деформации костей, позвоночника;
• слабость, повышение температуры;
• кровотечения и геморрагии на коже;
• диспептические явления (тошнота, понос, рвота, отсутствие аппетита);
• нарушения мочеиспускания, уменьшение выделения мочи, отеки;
• головные боли, неврологические расстройства;
• боли по ходу нервов, нарушения функций тазовых органов;
• частые простудные заболевания;
• при поражениях внутренних органов: боль, неприятные ощущения, чувство тяжести в подреберье, сердцебиение и др.

При сдавливании головного мозга миеломными узлами возникают головные боли. Появляются нарушения чувствительности, бред, расстройство речи, парезы, судороги. При поражении позвоночника позвонки деформируются. Это приводит к сдавливанию нервных корешков, болям, нарушению функций тазовых органов.

Диагностика

В диагностике миеломы ведущую роль играют лабораторные исследования. Уже в общем анализе крови и общем анализе мочи зачастую определяются характерные изменения. Это резко ускоренная (до 80 и выше мм/ч) СОЭ, высокий уровень белка в моче, низкие показатели гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов.

Биохимический анализ крови показывает высокий общий белок, сочетающийся с низким уровнем альбуминов. Определяется повышение кальция в сыворотке крови и в моче.

Для точной постановки диагноза нужны исследования, направленные на определение моноклональных парапротеинов:

1. их можно обнаружить при электрофорезе белков (градиент М);
2. мочу исследуют на белок Бенс-Джонса, если парапротеины включают в себя легкие цепи, проходящие через канальцы почек, анализ положителен;
3. для уточнения типа аномального парапротеина проводят иммуноэлектрофорез сыворотки крови и мочи.

Чтобы установить степень тяжести заболевания и сделать прогноз его более точным, определяют:

• количественный уровень иммуноглобулина крови;
• бета-2- микроглобулин;
• индекс мечения плазмоцитов.

Обязательно исследуют состав костного мозга.

Это позволяет определить состояние всех ростков кроветворения, процент плазматических клеток. Для выявления хромосомных аномалий проводят цитогенетическое исследование. При исследовании костной системы используют рентгеновские методы и магниторезонансную томографию.

Виды

Возможны различные варианты миеломной болезни. Она бывает солитарная и генерализованная. Первая форма представляют собой единичный очаг инфильтрации, располагающийся чаще в плоских костях.

Среди генерализованных форм выделяют:

• диффузную миелому, протекающую с поражением костного мозга;
• диффузно-очаговую форму, когда поражены и другие органы, в первую очередь кости и почки;
• множественную миелому, когда плазмоциты образуют опухолевые инфильтраты по всему организму.

По виду клеток, составляющих субстрат опухоли, различают:

• плазмобластную форму;
• плазмоцитарную форму;
• полиморфно-клеточную;
• мелкоклеточную.

По иммунохимическим признакам секретируемых парапротеинов выделяют:

• миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей);
• миеломы A, M или G;
• диклоновую миелому;
• несекретирующую миелому;
• миелому М (встречается редко, но прогноз у нее неблагоприятный.).

Наиболее часты миелома G(до 70% случаев), A (до 20%) и Бенс-Джонса (до 15%).
В течение миеломы различают стадии:

• I — начальных проявлений,
• II — развернутой клинической картины,
• III — терминальную стадию.

Выделяют также подстадии А и В, учитывая наличие или отсутствие у больного почечной недостаточности.

Лечение

При миеломе применяют химиотерапию и другие виды лечения. Если болезнь диагностирована на ранних стадиях, возможны длительные ремиссии. Правильный прогноз заболевания позволяет выбрать наиболее подходящую схему химиотерапии. При бессимптомной миеломе лечение откладывается, больной находится под врачебным наблюдением. Развернутая стадия заболевания является показанием к назначению цитостатиков.

• химиотерапия . При подборе препаратов учитывают возраст больного, сохранность функций почек. Химиотерапия бывает стандартная и высокодозная. Успехи в лечении миеломы связывают с созданием в середине 20 века «Сарколизина», «Мелферана» и «Циклофосфана». Они применяются и сейчас. Так, «Мелферан» в сочетании с «Преднизолоном» входит в стандартную схему лечения. В настоящее время используются новые препараты: «Леналидомид», «Карфилзомиб» и «Бортезомиб». У пациентов младше 65 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний после проведения курсов стандартной химиотерапии может быть назначена высокодозная химиотерапия с одновременной трансплантацией стволовых клеток;
• таргентная терапия (лечение на молекулярно-генетическом уровне). Используются моноклональные антитела;
• лучевая терапия . Лучевая терапия назначается при поражении позвоночника со сдавлением корешков нервов или спинного мозга. Применяется также у ослабленных больных в качестве паллиативного метода лечения;
• хирургическое и ортопедическое лечение . Оперативное восстановительное лечение бывает необходимо при переломах костей для их укрепления и фиксации;
• иммунотерапия . Назначают препараты интерферона, замедляющего рост миеломных клеток;
• плазмаферез . Проводится для очищения крови от парапротеинов;
• трансплантация костного мозга . Удачные пересадки костного мозга делают возможным хороший прогноз при миеломе;
• лечение с использованием стволовых клеток.

Видео: Подробно о том, что такое миелома

Питание (диета)

Питание при миеломе должно быть полноценным, но щадящим, с количеством белков до 2 г на 1 кг веса в сутки. Пища должна быть богата витаминами В, вит. С, кальцием. Если почки функционируют нормально, при проведении химиотерапии рекомендуют пить до 3 литров жидкости в виде чая, киселя, компотов, отваров сушеных ягод шиповника, черники, смородины. Питание должно быть дробным, небольшими порциями.

Если лейкоциты в норме, в него можно включать:

1. мясо курицы, кролика, говядину, нежирную свинину, яйца, печень, рыбу;
2. слегка подсушенный хлеб и крупяные изделия в виде каш, гарниров;
3. кисломолочные продукты;
4. свежие и отварные фрукты и овощи.

Следует исключать конфеты, пирожные, острые и жирные блюда. Если снижены нейтрофилы (сегментоядерные лейкоциты крови) и есть диспептические явления, рекомендуют рисовый суп, кашу из риса на воде. Из пищи исключают: сдобные мучные изделия, ржаной хлеб, бобовые, перловку, пшено. Запрещены также цельное молоко, кисломолочные продукты, борщи, жирные бульоны и мясо, соленья и копчености, острые сыры и приправы, соки, квас и газированные напитки.

Примерное меню при химиотерапии:

Завтрак 1 : паровой омлет, зеленый чай, хлеб с маслом.
Завтрак 2: запеканка из манной крупы, кофе, хлеб.
Обед : суп на слабом бульоне с фрикадельками, паровые котлеты из говядины, компот, слегка подсушенный хлеб.
Полдник : кисель из смородины, сухое печенье, пастила;
Ужин : отварная телятина с гарниром из риса, мармелад, отвар шиповника.

Продолжительность жизни при миеломе

Течение миеломы отличается разнообразием. Бывают как вялотекущие, так и быстро прогрессирующие формы болезни. Поэтому прогноз продолжительности жизни больных может быть разным от нескольких месяцев до 10 и более лет. При вялотекущей форме он благоприятен. Средняя продолжительность жизни при стандартной химиотерапии составляет 3 года, при высокодозной – до 5 лет.

Миелома – болезнь высокой степени злокачественности. По статистике, при проведении своевременного лечения до 5 лет живут 50% больных. Если лечение начато на III стадии, выживает в течение пяти лет только 15% больных. В среднем продолжительность жизни пациента составляет 4 года.

Миелома (миеломная болезнь, генерализованная плазмоцитома, плазмоклеточная миелома) – злокачественное заболевание, возникающее из аномальных дифференцированных В-лимфоцитов (в здоровом организме эти клеточные структуры продуцируют антитела). Миелома считается разновидностью рака крови и локализуются преимущественно в...

Хотя миеломная болезнь является довольно серьёзным врагом для человеческого организма, при своевременном обнаружении, и проведении адекватного лечения, это вовсе не приговор. Как распознать столь коварный недуг, и каковы прогнозы для жизни, в случае если была диагностирована множественная миелома 3 степени? Общая...

Содержание статьи

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.
В соответствии с европейско-американской классификацией и классификацией ВОЗ множественная миелома относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям.

Заболеваемость множественной миеломы

Множественная миелома составляет 1% от всех онкологических заболеваний и немногим более 10% среди всех гемобластозов. Заболевание встречается у людей всех рас и на всех континентах. Самая низкая заболеваемость наблюдается в Китае: 1,0 на 100 ООО населения. В США этот показатель среди мужчин и женщин афроамериканцев составляет 9,9 и 6,7 на 100 000 населения соответственно. У жителей США белой расы множественная миелома встречается реже: у мужчин - 4,3 и у женщин - 3,0 на 100 000 населения. Заболеваемость множественной миеломой в Европе в 2000 г. составила 1,31, а в России - 1,24 на 100 000 населения. Возраст больных множественной миеломой преимущественно старше 40 лет, средний возраст - 69 лет.

Причины развития множественной миеломы у человека остаются неясными. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается значение воздействия ионизирующего излучения, генетической предрасположенности, длительной антигенной стимуляции, вируса герпеса человека 8-го типа (HHV-8, известного как вирус саркомы Капоши), воздействия токсических веществ.

Патоморфология множественной миеломы

Морфологическим субстратом множественной миеломы и солитарной плазмоцитомы чаще всего являются плазмоциты, однако могут присутствовать и плазмобласты. Как среди плазмоцитов, так и плазмобластов встречаются многоядерные формы. Поражение костного мозга носит как очаговый, так и диффузный характер. В экстрамедуллярных очагах в ткани плазмоцитомы обычно много синусоидов, придающих опухоли ячеистое строение.

Патогенез множественной миеломы

В настоящее время большинство ведущих исследователей считают, что опухолевая трансформация В-лимфоцитов при множественной миеломе происходит в терминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных генов Ig и изотопического переключения синтеза антител. В дальнейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, так же как и нормальные аналогичные клетки, возвращаются в костный мозг, где при взаимодействии с элементами костномозгового окружения проходят окончательный этап созревания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и распространению. Опухолевые клетки при множественной миеломе проявляют важные свойства нормальных долгоживущих плазматических клеток - потомков В-лимфоцитов, прошедших этап стимуляции антигеном, соматических гипермутаций и изотипического переключения синтеза антител. Предполагается, что во время созревания В-клетки происходят ошибки, которые приводят к хромосомным транслокациям с вовлечением генов иммуноглобулинов, в частности локуса тяжелой цепи (IgH) на 14-й хромосоме - область 14q32.

Изучение кариотипа миеломных клеток затруднено из-за их низкой пролиферативной активности. Аномалии кариотипа при использовании стандартных цитогенетических методов выявляются у 30-50% больных. Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволяет проводить цитогетические исследования в неделящихся клетках. Методом FISH хромосомные аномалии обнаруживаются у 89-96% больных миеломой.

Данные кариологических исследований свидетельствуют о хромосомной нестабильности, проявляющейся количественными и структурными изменениями хромосом. Наиболее характерными количественными аномалиями кариотипа при множественной миеломе являются моносомия 13-й, трисомия 3, 5, 7, 9, 15 и 19-й хромосом.
Наиболее важная прогностически значимая специфическая аномалия - частичная или полная делеция длинного плеча 13-й хромосомы (13q). При классическом цитогенетическом исследовании делеция, или моносомия, 13q определяется у 15% больных миеломой, при анализе методом FISH - у 39-54% первичных больных. Делеция короткого плеча 17-й хромосомы (17р13) с утратой или мутацией гена-супрессора опухолевого роста р53 выявляется у 30-35% первичных больных множественной миеломой и гораздо чаще на поздних стадиях развития болезни, а также при агрессивно протекающей миеломе. Структурные аберрации наиболее часто вовлекают хромосомы 1 (оба плеча), 6q, 1 lq и 14q32 (IgH локус).

Специфические изменения кариотипа при множественной миеломе чаще всего характеризуются наличием транслокаций с участием 14q32: t(l I;14)(ql3;q32), t(4;14)(pl6;q32), t(14;16)(q32;q23). Транслокации с вовлечением участка 14q32 захватывают район гена, контролирующего изотопическое переключение синтеза тяжелых цепей Ig. Исследования методом FISH показали, что транслокации с вовлечением области 14q32 обнаруживаются приблизительно у 50% больных с моноклональной гаммапатией неясного генеза (MGUS - monoclonal gammopathies of undetermined significance), у 75% - миеломой и более чем у 80% - плазмоклеточным лейкозом. Предполагается, что перестройки 14q32 имеют значение в патогенезе множественной миеломы, являясь одной из причин злокачественной трансформации, а делеция или мутация гена р53 скорее отвечает за опухолевую прогрессию.

Важную роль в процессе роста опухоли играют цитокины, секретируемые миеломными клетками и стромальными элементами костного мозга. Основным фактором роста миеломных клеток является интерлейкин-6 (ИЛ-6), секретируемый в основном стромальными элементами костного мозга. В миеломных клетках ИЛ-6 активирует трансдуцерную молекулу gpl30, пути внутриклеточной передачи сигнала JAK/STAT и др. В результате такой активации происходит стимуляция пролиферативной активности миеломных клеток при одновременном резком снижении их способности к апоптотической гибели.

Фактор некроза опухолей-а (ТНФ-а) является другим цитокином, играющим важную роль во взаимодействии между опухолевыми миеломными клетками и клетками стромы костного мозга. Фактор некроза опухоли-а регулирует синтез молекул адгезии на миеломных (LFA-1, VLA-4) и стромальных клетках (ICAM-1, VCAM-1). В результате происходит усиление адгезии миеломных клеток к стромальным клеткам костного мозга, что в свою очередь приводит к увеличению секреции ИЛ-6 костномозговым микроокружением.

Стимулирующее влияние на пролиферацию опухолевых плазматических клеток при множественной миеломе могут оказывать и другие цитокины: ГМ-КСФ (GM-CSF), ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, инсулиноподобные факторы 1 и 2 (IGF-1, IGF-2), фактор роста гепатоцитов(HGF).

Некоторые цитокины ингибируют рост миеломных клеток. Наиболее мощным ингибитором роста плазматических клеток in vitro является интерферон-7. Интерлейкин-4 также замедляет пролиферацию миеломных клеток in vivo. Выраженной антипролиферативной активностью обладает интерферон-а.
Фенотип злокачественных плазматических клеток имеет две особенности. Первая заключается в том, что в процессе дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки происходит утрата большинства В-линейных маркеров, второй особенностью является приобретение большого количества адгезивных структур.
Наиболее важными иммунологическими маркерами плазматических клеток являются CD138 (синдекан-1) и CD38, а также присутствие в цитоплазме Ig (G,A, редко D, Е, L-цепи). Кроме того, плазматические клетки экспрессируют молекулы адгезии - CD44(HCAM), CD54 (ICAM-1). Экспрессия CD45 - общего лейкоцитарного антигена - снижается на стадии плазмоклеточной дифференцировки. Для плазматических клеток наиболее характерным является сочетание высокой экспрессии CD38 с низкой экспрессией (или ее отсутствием) CD45. Представительство этих антигенов (CD38+++, CD44+, CD45+, CD54+, CD138+) и clg является характерным как для нормальных плазматических клеток, так и для миеломных.

Основным иммунологическим маркером, позволяющим дифференцировать опухолевые и неопухолевые плазматические клетки, является антиген CD19. Нормальные плазматические клетки обычно сохраняют способность к экспрессии CD19 (одного из самых ранних В-линейных антигенов), в то время как большинство миеломных клеток теряют способность к его экспрессии.
Кроме того, на поверхности миеломных клеток часто выявляются CD58 (LFA-3) и CD56 (NCAM). Эти маркеры обычно на нормальных плазматических клетках не обнаруживаются.
Выраженная экспрессия CD28 выявляется при высокой пролиферативной активности миеломных клеток, обычно при профессировании и рецидивах болезни, и отсутствует на нормальных плазматических клетках.

Таким образом, миеломные клетки имеют следующий иммунофенотип: CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56+, CD58+, CD28-/+, clg, в то время как фенотип плазматических клеток в норме и при М ГНГ представлен CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56-, CD58-, CD28-, clg.

Большое значение в патогенезе множественной миеломы придается опухолевому ангиогенезу. Миеломные клетки синтезируют факторы роста эндотелия сосудов (VEGF-vascular endothelial growh factor) и металлопротеиназы (MP), которые, взаимодействуя с рецепторами на клетках стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и ТНФ-а. В экспериментальных исследованиях показано, что VEGF и MP усиливают процесс неоваскуляризации опухоли и способствуют пролиферации миеломных клеток.

Клиника множественной миеломы

Клинические проявления заболевания обусловлены плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, костей, внекостномозговым распространением опухоли и секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Одно из основных проявлений болезни - поражение костей. У 70% больных отмечаются боли в костях. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских костях (череп, таз, грудина, ребра), позвонках, а также в проксимальных отделах бедренных и плечевых костей. Поражение скелета может сопровождаться костными деформациями. В терминальной стадии заболевания и при агрессивно текущей миеломе возможно прорастание опухоли в мягкие ткани. Классический симптом - спонтанные переломы. Переломы позвонков возникают у половины больных множественной миеломой, а переломы других костей - в 30% случаев.

Рентгенологически поражение костной ткани у большинства больных множественной миеломой выявляется в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов.

Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 20-30% больных множественной миеломой. Оно обусловлено усиленной резорбцией костей и наиболее выражено у больных с массивными остеолитическими поражениями. Гиперкальциемия клинически проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, гипотонией, мышечной слабостью, нарушениями сердечного ритма. У части больных повышение уровня кальция может быть бессимптомным. Одним из тяжелых проявлений гиперкальциемии служит почечная недостаточность, которая, при отсутствии своевременного лечения, может привести к развитию комы и смерти больного.

При множественной миеломе довольно часто наблюдается поражение почек. Оно характеризуется протеинурией, постепенным снижением концентрационной функции почек, развитием хронической или острой почечной недостаточности. Почечная недостаточность развивается у 20-35% больных к моменту установления диагноза и среди причин смерти занимает 2-е место после инфекций.

Патогенез поражения почек при множественной миеломе сложен. Основным фактором является избыточная секреция легких цепей иммуноглобулинов - белка Бенс-Джонса. Секреция этого белка может стать причиной миеломной нефропатии, амилоидоза и болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов, почечно-канальцевой дисфункции (приобретенный синдром Фанкони).

Миеломная нефропатия - наиболее частая причина развития почечной недостаточности. Реабсорбция легких цепей иммуноглобулинов приводит как к повреждению эпителия канальцев и нарушению их функции, так и к образованию цилиндров внутри канальцев с последующей их обструкцией. Специфических клинических симптомов миеломной нефропатии нет. У большинства больных в моче выявляются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов и относительно небольшое количество белка. Альбуминурия более чем I г/сут. обычно связана с амилоидозом или болезнью отложения легких цепей иммуноглобулинов.

При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов и амилоидозе легкие цепи иммуноглобулинов и их фрагменты образуют депозиты в почках и других органах. Амилоидные фибриллы формируются главным образом А.-цепями иммуноглобулинов, выявляются при окраске конго красным и при электронной микроскопии. При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов депозиты образуются в основном к-цепями иммуноглобулинов, имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологическими методами, принятыми для диагностики амилоидоза. Клинически поражение почек при амилоидозе и болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов проявляется протеинурией, нефротическим синдромом, реже почечной недостаточностью.

При синдроме Фанкони, развивающемся иногда у больных множественной миеломой, токсическое действие легких цепей иммуноглобулинов ограничивается нарушением функции почечных канальцев. Этот синдром проявляется почечной глюкозурией, аминоацидурией, гипофосфатемией, хроническим ацидозом, гипоурикемией и гипокалиемией. Классические признаки нефротического синдрома: отеки, гиперхолестеринемия, - обычно отсутствуют. Синдром Фанкони обычно сопровождается остеомаляцией.

Кроме протеинурии Бенс-Джонса развитию почечной недостаточности при множественной миеломе способствуют и другие факторы: гиперурикемия при распаде большой массы опухоли, дегидратация, гиперкальциемия, гемодинамические нарушения, связанные с анемией или гипервязкостью плазмы. Инфекция мочевыводящих путей редко является самостоятельной причиной развития почечной недостаточности, но присоединение ее резко ухудшает прогноз.

При нарушении функции почек у больных множественной миеломой назначение любого лекарственного препарата должно быть оценено с учетом возможного нефротоксического действия. Использование целого ряда лекарственных средств - аминогликозидов, амфотерицина В, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов ангиотензинконвертазы, ацикловира может стать причиной развития почечной недостаточности.

При установлении диагноза множественной миеломы следует избегать введения рентгеноконтрастных препаратов, так как в их присутствии может произойти выпадение белка Бенс-Джонса в почечных канальцах с последующей необратимой анурией, особенно у обезвоженных больных.

У 10-15% больных множественной миеломой развивается амилоидоз. Поражаются главным образом богатые коллагеном органы и ткани: адвентиция сосудов, сердечная мышца, язык, дерма, нервы, сухожилия, суставы. Наиболее частые проявления: слабость, утомляемость, снижение массы тела. Амилоидоз печени и селезенки, как правило, протекает бессимптомно, но может сопровождаться гепатоспленомегалией.

Развитие амилоидоза у больных множественной миеломой может быть заподозрено при макроглоссии, геморрагическом синдроме, синдроме карпального канала, сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, разнообразных дерматозах, артралгиях с деформациями суставов, диспепсических расстройствах, дистрофии роговицы. Почечная недостаточность относится к поздним проявлениям амилоидоза. Для установления диагноза амилоидоза необходимо гистологическое исследование материала, полученного при биопсии слизистой оболочки прямой кишки, либо изучение аспирата подкожного жира передней брюшной стенки.
При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов депозиты легких к-цепей образуются не только в почках, но и в других органах, чаще в сердце, печени, нервной системе, желудочно-кишечном тракте. Заболевание протекает без каких-либо специфических симптомов, поэтому редко диагностируется клинически.
Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный продукцией моноклонального белка, может привести к увеличению вязкости крови, которая при достижении определенного уровня становится причиной разнообразных осложнений. Синдром гипервязкости чаще развивается у больных множественной миеломой при высоком уровне моноклональных IgA или IgG3, склонных к полимеризации. Клиническая картина этого синдрома характеризуется кровоточивостью, ретинопатией с характерными пламенеющими кровоизлияниями, расширением вен сетчатки, парестезиями, синдромом Рейно. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может стать причиной неврологических расстройств, вплоть до парапротеинемической комы.

Одним из частых клинических проявлений множественной миеломы является разнообразная неврологическая симптоматика . У 10-20% больных в начале или по ходу течения болезни может наблюдаться компрессия спинного мозга. Это осложнение может быть связано со сдавлением спинного мозга фрагментами тела разрушенного позвонка или экстрадурально расположенной опухолью. Клинически компрессия спинного мозга проявляется радикулярными болями, мышечной слабостью, парезами или параплегиями нижних конечностей, нарушением функции тазовых органов.

Из других неврологических осложнений наиболее часто встречаются корешковые боли и периферическая нейропатия. Внутричерепные плазмоцитомы, специфическое поражение мягкой и паутинной оболочек, а также черепных нервов встречаются редко. Клинически поражение оболочек мозга проявляется упорной головной болью. Корешковые боли возникают главным образом в грудном или пояснично-крестцовом отделах позвоночника. Они могут быть вызваны компрессией нервов при поражении или разрушении позвонков, а также плазмоклеточной инфильтрацией корешков.

У 5-15% больных множественной миеломой наблюдается периферическая нейропатия. Механизм развития этого осложнения неясен. Нейропатия проявляется нарушением тактильной и болевой чувствительности, парестезиями, мышечной слабостью, онемением, болями. Проявления нейропатии обычно симметричны. При гистологическом исследовании выявляются дегенерация и демиелинизация аксонов, а в некоторых случаях - отложения амилоида. В качестве возможных причин развития нейропатии обсуждается токсическое воздействие на аксоны парапротеина, иммунных комплексов, метаболических факторов, лекарственных препаратов (винкристин, цисплатин). Случаи остеосклеротической миеломы с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией и поражением кожи характеризуются как POEMS-синдром (Р - polyneuropathy, О - organomegaly, Е - endocrinopathy, М - M-protein, S - skin).

У 5-13% больных множественной миеломой выявляется гепатомегалия или спленомегалия. В половине случаев увеличение органов связано со специфической плазмоклеточной пролиферацией. Поражение лимфатических узлов в развернутой стадии множественной миеломы встречается редко и составляет менее 0,5%. Специфическое поражение желудка может проявляться в виде инфильтративного процесса, язвы или плазмоцитомы. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут развиваться практически во всех органах, но редко проявляются клинически.

В силу ряда причин, и прежде всего из-за подавления синтеза нормальных иммуноглобулинов, у больных множественной миеломой снижена способность противостоять инфекции. Частота инфекций при этой болезни в 15 раз выше, чем у здоровых людей. Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных множественной миеломой. Наиболее часто развиваются пневмония и инфекции мочевыводящих путей.

В последнее десятилетие из-за широкого внедрения в клиническую практику метода высокодозной химиотерапии, а также в связи с использованием глюкокортикоидов в высоких дозах отмечается увеличение частоты развития грибковых инфекций. Кроме того, увеличилась заболеваемость опоясывающим герпесом и пневмонией, вызываемой Pneumocystis carini. Лихорадка без видимой инфекционной причины, а также другие симптомы интоксикации (Б-симптомы) при множественной миеломе наблюдаются чрезвычайно редко.

Кровоточивость встречается у 15% больных множественной миеломой, чаще при lgA-миеломе. Больше страдает тромбоцитарное звено гемостаза. Обволакивание тромбоцитов парапротеином приводит к нарушению адгезии тромбоцитов. Имеет значение и тромбоцитопения, связанная как с инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, так и с миелосупрессией, вызванной химиотерапией. Кровоточивость может быть обусловлена нарушениями прокоагулянтного звена гемостаза - ингибированием факторов свертывания крови антикоагулянтами, продуцируемыми плазматическими клетками. Существенные изменения гемостаза развиваются и на последнем этапе свертывания - стадии образования и полимеризации фибрина. Известно, что fab-фрагменты антител парапротеина, связываясь с фибрином или его мономерами, нарушают процесс образования фибринового сгустка.

У 60-70% больных множественной миеломой при установлении диагноза выявляется анемия, как правило, нормоцитарная, нормохромная . По мере прогрессирования болезни анемия развивается у всех больных миеломой. Развитие анемии обычно связано со снижением выработки эндогенного эритропоэтина. Определенную роль играют и другие факторы: опухолевая инфильтрация костного мозга, миелосупрессивное действие химиопрепаратов, токсическое воздействие на костный мозг «уремических факторов» при почечной недостаточности, укорочение продолжительности жизни эритроцитов, дефицит железа.

Повышение СОЭ отмечается в 70% случаев и связано с присутствием парапротеина в сыворотке крови. Варианты болезни с низкой секрецией сывороточного парапротеина и миелома Бенс-Джонса протекают с нормальной СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения при установлении диагноза множественной миеломы встречаются редко. Их развитие, как правило, свидетельствует либо о выраженной инфильтрации костного мозга миеломными клетками, либо о миелосупрессии после химиотерапии. Иногда отмечается нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В крови может выявляться небольшое количество плазматических клеток. Высокий плазмоцитоз крови, как правило, служит проявлением плазмоклеточного лейкоза. На начальных этапах заболевания иногда определяются тромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в миелограмме.

Гиперпротеинемия обусловлена повышенной продукцией парапротеина. Для выявления моноклонального иммуноглобулина необходимы иммунохимические исследования: электрофорез белков сыворотки крови, иммуноэлектрофорез и иммунофиксация. Характерным симптомом является снижение уровня нормальных иммуноглобулинов сыворотки крови.

В ряде случаев М-протеин выявляется у практически здоровых людей. В таких случаях речь может идти о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ). Моноклональная гаммапатия неясного генеза выявляется у 5% здорового населения в возрасте от 22 до 65 лет. Частота МГНГ увеличивается с возрастом. При моноклональной гаммапатии неясного генеза отсутствуют клинические симптомы множественной миеломы. Литические костные поражения на рентгенограммах не обнаруживаются. В миелограмме при МГНГ число плазматических клеток не превышает 10%. Уровень сывороточного М-компонента не выше 35 г/л для IgG и 20 г/л для IgA, при этом уровни других иммуноглобулинов в пределах нормы. В моче М-компонент - менее 1 г в сутки. Обычно пациенты с МГНГ - пожилые люди. У 1/3 пациентов с МГНГ в дальнейшем
развиваются множественная миелома или другие лимфопролиферативные заболевания.

Клиническая классификация множественной миеломы

Миелома подразделяется на варианты по типу продуцируемого моноклонального иммуноглобулина. Частота распределения различных иммунохимических вариантов опухоли приблизительно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке.
Распределение миеломы по стадиям производится по клинико-лабораторным показателям, косвенно отображающим опухолевую массу.
Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек: А = относительно нормальная (креатинин сыворотки <170 мкмоль/л); В = сниженная (креатинин сыворотки более170 мкмоль/л).

Прогноз и прогностические факторы множественной миеломы

Множественная миелома - неизлечимое заболевание с медианой выживаемости 3 года. Только 10% больных переживают 10-летний рубеж. Прогноз заболевания в значительной степени определяется опухолевой массой, о которой косвенно можно судить по стадии заболевания. При установлении I стадии медиана выживаемости превышает 60 мес., во II составляет 41 мес., в III - достигает лишь 23 мес. Почечная недостаточность существенно ухудшает прогноз множественной миеломы, если не удается купировать ее симптомы в течение первых месяцев лечения.

К факторам неблагоприятного прогноза при множественной миеломе также относятся:

• высокий уровень р2-микроглобулин а;
• снижение уровня альбумина;
• высокий пролиферативный индекс плазматических клеток (LI - labeling index);
• повышение ЛДГ;
• высокий уровень С-реактивного белка;
• высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови;
• цитогенетические аномалии:
• делеция или моносомия Hq-хромосомы;
• делеция 17я-хромосомы с мутацией или утратой гена-супрессора р53;
• множественные хромосомные аномалии;
• транслокации t(4;14)(pl6.3; q32) и t(14;16)(q32; q23);
• возраст 69 лет и старше;
• общий статус по ECOG 3 и более.

Лечение множественной миеломы

После установления диагноза миеломы противоопухолевое лечение не во всех случаях необходимо начинать немедленно. При тлеющей и вялотекущей миеломе от химиотерапии следует воздержаться, поскольку срок от установления диагноза до появления первых клинических симптомов болезни может составить 5-8 лет. Больные с бессимптомной миеломой должны наблюдаться гематологом. Анализы крови и мочи, включая количественное определение уровня парапротеина, проводятся каждые 3 месяца.

Основанием для начала противоопухолевого лечения является появление признаков прогрессирования заболевания - повышение уровня сывороточного и/или мочевого парапротеина; появление болей в костях, связанных с костными поражениями; обнаружение мягкотканной плазмоцитомы, развитие анемии, гиперкальциемии или почечной недостаточности. Склонность к инфекциям при множественной меломе также является показанием к началу цитостатического лечения.
Критерии оценки непосредственных результатов лечения при множественной миеломе представлены в таблице 23.14. Они основаны на представлениях о корреляции между уровнем парапротеина, массой опухоли и клиническими проявлениями.

Применение высокодозной химиотерапии (ВДХ) для лечения множественной миеломы позволило реально повысить возможности достижения полных ремиссий. Это послужило основанием для внесения дополнений в общепринятые критерии оценки эффективности терапии. Так был введен новый критерий оценки - «истинная полная
Примечание. Дополнительные клинические критерии ответа: гемоглобин более9 г/дл, альбумин более30 г/л, нормальный уровень кальция, отсутствие появления новых литических очагов в костях.

Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес. и за это время должен быть подтвержден дважды.
ремиссия». Истинная полная ремиссия характеризуется полным исчезновением парапротеина из сыворотки крови и мочи, доказанным методом иммунофиксации, числом плазматических клеток в костном мозге менее 5% и отсутствием клинических проявлений заболевания.

Оценка результатов лечения затруднена при низком уровне парапротеина и несекретируюгцей миеломе, а также в терминальной стадии болезни в связи с возможной утратой способности миеломных клеток к секреции парапротеина. В этих случаях необходимо ориентироваться на дополнительные клинические критерии ответа, выраженность болевого синдрома, общее состояние больных, динамику рентгенологических изменений в костях.

В последнее время при оценке эффективности лечения все шире используется понятие «фаза плато», характеризующее стойкость ответа. Фаза плато устанавливается при стабилизации болезни, продолжающейся не менее 6 мес., с минимально выраженными клиническими проявлениями, с максимально низким уровнем парапротеина в сыворотке крови и/или моче и отсутствием необходимости в гемотрансфузиях. Достижение фазы плато важно при решении вопроса о прекращении лечения.
Для констатации рецидива и решения вопроса о возобновлении противоопухолевого лечения используют следующие критерии: I) повышение уровня парапротеина на 25% в сыворотке крови по сравнению с уровнем в фазе плато и увеличение содержания его в моче выше чем 2 г/сут. или появление парапротеина в сыворотке крови и/или моче после его полного исчезновения; 2) увеличение количества и размеров очагов поражения в костях; 3) появление плазмоклеточной инфильтрации костного мозга.

Современное лечение множественной миеломы предполагает использование цитостатических препаратов (химиотерапия), лучевого и хирургического воздействий на опухоль. Кроме того, важное место в комплексе лечебных мероприятий занимают глюкокортикоиды, бисфосфонаты. колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ), эритропоэтин, интерферон-а, а также методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемодиализ).
Поскольку множественная миелома представляет собой генерализованную плазмоклеточную опухоль, основным методом лечения первичных больных является химиотерапия. Наиболее широкое признание получили алкилирующие агенты (алкеран или мелфалан, отечественный препарат сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины) и их сочетания с преднизолоном. Стандартной терапией первой линии является сочетание мелфалана с преднизолоном (схема MP).

Схема MP:
I вариант - мелфалан (алкеран) - 0,25 мг/кг (9 мг/м2) в день, в 1-4-й дни, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в 1-4-й дни, внутрь, после еды;
II вариант - мелфалан, в суммарной дозе 1 мг/кг за 5-7 дней, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в течение 5-7 дней, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 4-6 недель.
Поскольку биодоступность мелфалана при приеме внутрь составляет около 50%, ряд авторов рекомендует вводить его внутривенно из расчета 16 мг/м2 1 раз каждые 2 недели. Обычно удается провести 2-3 введения. Интервал между курсами составляет 4-6 нед. Во избежание выраженного угнетения нормального кроветворения при почечной недостаточности дозы мелфалана должны быть снижены на 30-50%. Общая эффективность программы MP составляет 50-60%, при медиане выживаемости 2-3 года, но частота полных ремиссий не более 5%.
Равноценное с мелфаланом действие оказывает циклофосфан. Препарат менее гемодепрессивный, чем мелфалан, и потому он чаще назначается больным с лейко- и/или тромбоцитопенией. Как правило, циклофосфан используется в сочетании с преднизолоном (схема CP).

Схема CP:
циклофосфан -400 мг через деньдо суммарной дозы 6-10 г, в/м;
преднизолон - 1 мг/кг в день, 1-7-й дни с постепенным снижением дозы, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 3-4 недели.
При назначении полихимиотерапии (ПХТ) ремиссии достигаются чаще и быстрее, чем при использовании схемы MP. Однако на длительность ремиссии и продолжительность жизни это влияет мало.
Полихимиотерапия назначается при быстро прогрессирующей миеломе с исходными неблагоприятными прогностическими факторами или при развитии резистентности к терапии MP. Из схем полихимиотерапии наиболее широкое распространение получили программы М2 и альтернирующий режим VMCP/VBAP.
Программа АВСМ предпочтительна при лечении пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, а также винкристиновой нейропатией, поскольку схема не включает глюкокортикоиды и винкристин.

Схема VAD:
Схема VAD чаще используется при агрессивно протекающей миеломе, когда необходимо быстро получить ответ, а также при плазмоклеточном лейкозе. Эта программа наиболее показана при почечной недостаточности, когда трудно подобрать негемодепрессивную дозу алкерана. Дозы вводимых препаратов редуцировать не следует. В последнее десятилетие программа VAD широко используется на индукционном этапе перед высокодозной химиотерапией.
В тех случаях, когда для лечения первичных больных множественной миеломой планируется ВДХ с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), от использования схемы МП и программ полихимиотерапии, включающих алкилирующие агенты, на индукционном этапе лечения следует отказаться. Лечение алкераном, препаратами нитрозомочевины, в меньшей степени циклофосфаном затрудняет сбор ГСК.

Длительность химиотерапии зависит от времени достижения стойкой фазы плато. Как правило, фаза плато достигается после 6-12 курсов, после чего лечение продолжается еще 4-6 мес. с последующей его отменой. Проведение поддерживающего лечения химиопрепаратами нецелесообразно из-за риска развития вторичного лейкоза и увеличения частоты инфекционных осложнений.

Обнадеживающие результаты по удлинению фазы плато получены при применении в этот период интерферона-а (интрон-А, роферон А, реаферон) в дозе 3 млн. М Е/м2 3 раза в неделю. Такое лечение проводится до развития рецидива или, по крайней мере, не менее 1 года. Поддерживающая терапия препаратами интерферона-а увеличивает выживаемость, свободную от прогрессирования, на 4-6 мес., а общую - на 4-7 мес.

Лечение рецидивов после стандартной химиотерапии и резистентных форм множественной миеломы. Рецидивы при множественной миеломе развиваются неизбежно у большинства больных, получавших стандартную химиотерапию. Если рецидив развивается в течение 6 мес. после установления фазы плато (ранний рецидив), то возобновление первичной терапии вызывает повторный эффект только у половины больных. Эффективность возобновления первичной химиотерапии выше у больных с длительностью фазы плато более 1 года.

В случае развития ранних рецидивов целесообразна смена программы лечения. Одной из наиболее эффективных в таких случаях является схема VAD. Частота достижения объективных ответов составляет 40-65%. Кроме того, для лечения рецидивов используются программы, аналогичные VAD: VID, NOP. Возможно также применение высоких доз кортикостероидов в монорежиме, особенно у больных с миелосупрессией. Резистентность к программе VAD и ее аналогам является признаком полирезистентности опухоли к химиопрепаратам.

Для преодоления лекарственной резистентности используются программы EDAP, DC-IE, CVAD, а также циклофосфан в высокой дозе - 3,6 г/м2. Схема CVAD применяется, кроме того, для лечения плазмоклеточного лейкоза.

Одним из перспективных лекарственных препаратов для лечения рецидивов множественной миеломы является велкейд (бортезомиб, PS-341). Этот лекарственный агент представляет собой дипептид борониковой кислоты и является мощным селективным, обратимым ингибитором протеосомного комплекса. Ингибируя ферменты протеосом, велкейд тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.
Велкейд назначают в/в в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла с последующим 10-дневным перерывом, цикл возобновляется на 21-й день. Общая эффективность лечения составляет 35%, медиана длительности сохранения ответа - 12 мес., а медиана общей выживаемости - 16 мес.
Во время лечения велкейдом из нежелательных явлений наиболее часто возникают желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея и запоры. Кроме того, часто развиваются утомляемость, тромбоцитопения и сенсорная нейропатия.

В последние несколько лет для преодоления лекарственной резистентности при миеломе используется талидомид - препарат, широко применявшийся в 1950-е годы как седативное и снотворное средство, а затем запрещенный в 1961 г. из-за тератогенного эффекта. Препарат в России не зарегистрирован. Талидомид оказывает антиангиогенное действие, индуцирует апоптоз миеломных клеток, ингибирует экспрессию цитокинов, участвующих в регуляции пролиферации опухолевых клеток.
Талидомид назначают по 200 мг в день внутрь, при хорошей переносимости препарата через 2 нед. дозу увеличивают до 400 мг в день. При развитии рецидивов и рефрактерной миеломе препарат может вызывать частичную ремиссию приблизительно у 1 /3 больных. Время достижения ответа короткое и составляет приблизительно 2 мес. Медиана выживаемости - не менее 1 года. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о высокой эффективности сочетания низких доз талидомида с дексаметазоном. При сочетании двух препаратов талидомид назначают по 100 мг в день длительно, а дексаметазон - по 20 мг/м2 внутрь в течение первых 4 дней каждого месяца.
Из побочных эффектов талидомида следует обратить внимание на сонливость, нейротоксичность, отеки, запоры, слабость, головокружения, тромбоз глубоких вен.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Неудовлетворенность результатами стандартной химиотерапии и отсутствие принципиально новых противоопухолевых средств явилось стимулом к разработке программ ВДХ с последующей трансплантацией ГСК. Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана (140 или 200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови или костного мозга. Использование высоких доз мелфалана (140 мг/м2) позволяет получить полные ремиссии у 30-50% первичных больных множественной миеломой, смертность из-за токсических осложнений при этом не превышает 5%, медиана общей выживаемости составляет 4-5 лет.

Современная тактика влечении множественной миеломы предполагает раннее использование ВДХ мелфаланом 140-200 мг/м2 с аутотрансплантацией ГСК или костного мозга. Высокодозную химиотерапию обычно рекомендуют для лечения первичных больных моложе 60 лет. Общая и безрецидивная выживаемость больных, получивших такое лечение, по сравнению со стандартными методами химиотерапии, больше на 10-20 мес. При планировании высокодозного лечения индукционный этап предполагает проведение 3-4 курсов ПХТ по схеме VAD. Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток осуществляются путем в/в введения циклофосфана в дозе 4-6 г/м2 с последующим назначением рекомбинантных ростовых факторов Г-КСФ или ГМ-КСФ 250 мкг/м2 подкожно. При повторных цитаферезах желательно получить такое количество CD34+ клеток, которое оказалось бы достаточным для проведения двух последовательных аутотрансплантаций (тандемная трансплантация). После сбора CD34+ стволовых клеток выполняется высокодозная химиотерапия (консолидация) с трансплантацией ГСК. Для индукции ремиссии и мобилизации ГСК используют и другие режимы.
Другой подход, позволивший увеличить частоту полных ремиссий при множественной миеломе, заключается в проведении повторных курсов ВДХ с трансплантацией ГСК.

В настоящее время двукратная ВДХ с двойной аутотрансплантацией ГСК при множественной миеломе не рассматривается в качестве стандартной терапии первичных больных. Одни авторы рекомендуют использование этого метода лечения у первичных больных миеломой, особенно в тех случаях, когда не получен полный или очень хороший частичный ответ. Интервал между курсами ВДХ составляет 3-6 мес. По мнению других исследователей, повторную ВДХ с тандемной трансплантацией ГСК следует проводить больным, хорошо ответившим на первую ВДХ, в том случае, если рецидив наступил через 2 года и более. Однако, если это возможно, сбор стволовых ГСК рекомендуется выполнять у всех больных миеломой, которым планируется ВДХ, для двух трансплантаций.

Совершенно очевидно, что и высокодозное лечение при множественной миеломе не предотвращает развития рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни и для поддержания ремиссии после ВДХ назначается интерферон-а. Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности поддерживающей терапии интерфероном-а после ВДХ показали, что его назначение в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю удлиняет медиану выживаемости, свободную от прогрессирования, до 42 мес. по сравнению с 27 мес. в группе без использования этого цитокина (р<0,025). Необходимо отметить, что назначение интерферона-а после ВДХ увеличивает общую выживаемость почти на 2,5 года.

Серьезную проблему представляет лечение рецидивов после высокодозной химиотерапии. В таких случаях чаще используется программа ПХТ по схеме DCEP.

DCEP:
Цисплатин - 25 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 750 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 75 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранулоцитов до 1,0 10в9/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-10в9/л.
В качестве терапии спасения (salvage therapy) показана высокая эффективность программы DT-PACE.

DT-PACE:
Дексаметазон - 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.
Талидомид - 400 мг внутрь ежедневно длительно (постоянный прием до прогрессирования с перерывом при лейко- и тромбоцитопении IV степени).
Адриамицин - 10 мг/м2 вдень, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Цисплатин - 10 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 400 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 40 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранудопитов до 1,0Т09/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-Ю"/л.
С 1983 г. для лечения множественной миеломы применяется ВДХ с аллотрансплантацией костного мозга. Преимущество этого метода перед аутотрансплантацией ГСК заключается в отсутствии риска контаминации трансплантата миеломными клетками. Кроме того, доказано противоопухолевое действие самой аллотрансплантации благодаря эффекту «трансплантат против миеломы».

20-летний мировой опыт применения ВДХ с аллотрансплантацией ГСК свидетельствует о высокой эффективности метода, позволяющего получить полные ремиссии у 30-60% больных множественной миеломой. Аллотрансплантация ГСК выполняется только пациентам моложе 50 лет, имеющим HLA идентичного сиблинга. Реально ее удается произвести лишь 5-10% больных миеломой. Смертность при этом варианте высокодозного лечения остается очень высокой, главным образом из-за инфекционных осложнений и развития болезни «трансплантат против хозяина».

Исследования Европейской группы ЕВТМ показали отсутствие преимущества аллотрансплантации ГСК перед аутотрансплантацией. Рецидивы после достижения полной гематологической ремиссии возникают реже после аллотрансплантации ГСК, чем после аутотрансплантации. Однако общая выживаемость выше после аутотрансплантации за счет низкой летальности, связанной с самой трансплантацией.

Аллотрансплантация редко используется для лечения первичных больных миеломой из-за высокой частоты летальных осложнений этого метода. Согласно рекомендациям IX Международного совещания по множественной миеломе (2003 г.), ВДХ с аллотрансплантацией ГСК может быть предложена молодым больным, имеющим HLA- совместимого сиблинга того же пола, что и больной, при отсутствии его инфицированности цитомегаловирусом.

Лучевая терапия

Как плазмоцитома, так и множественная миелома относятся к высокорадиочувствительным опухолям. Тем не менее, лучевая терапия как самостоятельный метод используется крайне редко - только при плазмоцитомах с полным отсутствием М-компонента. Для лечения костных и экстрамедуллярных мягкотканных плазмоцитом суммарная доза лучевой терапии составляет 40-50 Гр. Эффективность лечения выше у больных с поражением мягких тканей в сравнении с костными плазмоцитомами. При мягкотканных плазмоцитомах рецидивы развиваются приблизительно у 20-25% больных, генерализация с развитием множественной миеломы наблюдается редко, при костных плазмоцитомах в течение 10 лет в 55% случаев развивается типичная миелома.

При множественной миеломе локальная лучевая терапия проводится в суммарной дозе 30-40 Гр (РОД - 2 Гр) при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, малоберцовые и большеберцовые, плечевые кости). Такие же дозы лучевой терапии используются при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве паллиативной меры при сильных локальных болях в костях, особенно при развитии резистентности к химиотерапии в терминальной стадии болезни. Обычно в этой ситуации суммарная доза излучения составляет 30 Гр (РОД - 3 Гр).

Лечение осложнений множественной миеломы

Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с многочисленными осложнениями.
Основной жалобой большинства больных при первичном обращении к врачу являются боли в костях. Поскольку болевой синдром стихает не сразу после проведения химиотерапии или лучевой терапии, для купирования боли назначают нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие средства смешанного действия (трамал). При отсутствии эффекта используют наркотические анальгетики. При массивных очагах остеолиза в длинных костях обоснована локальная лучевая терапия, если диаметр очага поражения более 1/3 диаметра кости или если имеется значительное поражение кортикального слоя кости и высок риск развития патологических переломов. Системная химиотерапия редко приводит к значительной рекальцификации в крупных очагах остеолиза, поэтому сохраняется угроза патологических переломов, даже если достигнута ремиссия.

При патологических переломах длинных трубчатых костей необходимы хорошая репозиция и фиксация отломков, возможно проведение остеосинтеза в различном объеме: эндопротезирование, чрескожный остеосинтез, интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика. Наиболее адекватным и часто используемым методом лечения патологических неосложненных переломов позвонков является чрескожная вертебропластика. В ряде случаев возможно выполнение декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств. Если переломы возникают в местах крупных опухолевых поражений с большим диастазом отломков, осуществляется остеосинтез. При компрессионных переломах позвонков, сопровождающихся радикулярным синдромом, применяют химиопрепараты и анальгетики, в редких случаях показано ношение корсета. При выраженном болевом синдроме некоторые авторы назначают локальную лучевую терапию, сочетая ее с высокими дозами дексаметазона.

В последние годы для профилактики развития и лечения костных осложнений у больных множественной миеломой широко используются бисфосфонаты - новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами пирофосфатов. В основе действия бисфосфонатов лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов. Бисфосфонаты рекомендуются всем больным миеломой с литическими поражениями костей. Для профилактики развития костных осложнений при множественной миеломе назначается зомета по 4 мг.

Основными влечении гиперкальциемии являются химиотерапия и глюкокортикоиды. Дополнительную роль играет гидратация больных. Выбор лечебной тактики зависит от своевременности диагностики и определения степени тяжести гиперкальциемии. При уровне кальция от 2,6 до 3,5 ммоль/л диагностируется легкая степень гиперкальциемии. Токсическая форма характеризуется содержанием кальция в сыворотке крови выше 3,5 ммоль/л. В этой ситуации необходимо немедленное начало лечения. Поскольку гиперкальциемия может сопровождаться развитием гипокалиемии, необходим контроль уровня калия и соответствующая его коррекция. При гиперкальциемии легкой степени больной должен выпивать в сутки до 3 л минеральной воды. При токсической гиперкальциемии рекомендуется вводить в/в от 2-3 до 5 л изотонического раствора натрия хлорида и форсировать диурез в/в введениями фуросемида по 20-40 мг/сут.

Современная стандартная терапия гиперкальциемии включает в/в введение бисфосфонатов. Зомета (золедронат) назначается в дозе 4 мг и вводится в/в в течение 15 мин. Доза бондроната (ибандроната) составляет 4-8 мг, препарат вводится в/в в течение 2 ч.
При компрессии спинного мозга и подтверждении ее опухолевой природы одним из основных методов лечения является локальная лучевая терапия. Дополнительно назначается дексаметазон в высоких дозах - 16 мг/сут. Другим вариантом лечения является интенсивная системная химиотерапия. Обычно используются схема VAD и ее аналоги.

Профилактика и лечение почечной недостаточности при множественной миеломе занимают особое место. С целью своевременной профилактики развития острой почечной недостаточности необходимо снижение гиперкальциемии, назначение аллопуринола во время первых курсов химиотерапии, особенно при большой массе опухоли. Особое внимание необходимо уделять своевременной диагностике, а также лечению мочевой инфекции. Кроме того, перед началом химиотерапии даже при минимальных признаках почечной недостаточности необходима предварительная гидратация. Гидратация также необходима во время инфекции в связи с опасностью развития острой почечной недостаточности.

Основными методами лечения почечной недостаточности, обусловленной миеломой, являются адекватная химиотерапия и гидратация. Следует учитывать тот факт, что мелфалан не является нефротоксичным препаратом. Тем не менее, больным множественной миеломой, страдающим почечной недостаточностью, его необходимо назначать в сниженных дозах из-за повышения риска развития миелосупрессии, обусловленной нарушением выведения препарата почками. При почечной недостаточности следует отдавать предпочтение программе VAD, так как она отличается малой гематологической токсичностью и быстрым противоопухолевым действием. Почечная недостаточность может быть обратимой при адекватной гидратации и химиотерапии. При тяжелой уремии показан гемодиализ или использование других методов экстракорпоральной детоксикации. При высоком уровне моноклонального белка для лечения почечной недостаточности больным миеломой проводят плазмаферез. Некупирующаяся в течение 1 - 1,5 мес. почечная недостаточность предполагает перевод больных на хронический гемодиализ и в перспективе - на трансплантацию почки.

При синдроме гипервязкости с кровоточивостью, когда уровень белка сыворотки крови превышает 130-140 г/л, используется плазмаферез. Абсолютным показанием к его проведению является парапротеинемическая кома.

Анемия развивается у большинства больных множественной миеломой. Эффективная химиотерапия обычно сопровождается повышением уровня гемоглобина. При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитной массы. Поддержание уровня гемоглобина выше 10 г/дл особенно важно у пожилых больных и пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии используется эритропоэтин. Рекомбинантный эритропоэтин эффективен у 60-65% больных миеломой. Его назначают в дозе 150-200 МЕ/кг в сутки 3 раза в неделю. Эффект лечения проявляется через 1-2 мес. терапии. Использование эритропоэтина избавляет от необходимости гемотрансфузий и позволяет избежать осложнений трансфузионной терапии.

Глубокая гранулоци гопения или тромбоцитопения в момент установления диагноза множественной миеломы встречается нечасто и, как правило, свидетельствует о выраженной инфильтрации костного мозга плазматическими клетками. В этом случае не рекомендуется редуцировать дозы химиопрепаратов. Однако адекватная химиотерапия в такой ситуации возможна лишь при соответствущей сопроводительной терапии, включающей колониестимулирущие факторы Г-КСФ, ГМ-КСФ и компонентную гемозаместительную терапию.

Лечение инфекционных осложнений проводится в соответствии с общими принципами лечения больных с иммунодефицитом. В последние годы в связи с интенсификацией программ химиотерапии глубокая нейтропения у больных множественной миеломой развивается довольно часто. В период нейтропении инфекции могут протекать атипично. Лихорадка часто является единственным симптомом инфекции, в связи с чем необходимо назначение антибиотиков широкого спектра действия. При выборе антибактериального препарата следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков: гентамицина, канамицина, стрептомицина. Одновременно с антибактериальной назначается противогрибковая терапия (дифлюкан, низорал и др.).

Грибковые инфекции часто развиваются при лечении дексаметазоном в высоких дозах или другими глюкокортикоидами. Риск развития грибковых инфекций также увеличивается в период нейтропении после высокодозного лечения. С профилактической целью обычно используются дифлюкан, низорал. Основным препаратом для лечения грибковых инфекций является амфотерицин В, но при его назначении необходим тщательный контроль функции почек и соответствующая коррекция дозы препарата при появлении признаков нефротоксичности.

С целью профилактики инфекционных осложнений используются препараты иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в месяц. На фоне химиотерапии, особенно во время первых курсов лечения, с профилактической целью можно использовать бисептол, ципрофлоксацин.